Síndrome de Wiskott-Aldrich

Etiología y Fisiopatología

Epidemiología

• 1 de cada 100 000 nacimientos vivos en los Estados Unidos
• 1–10 en 1 000 000 de hombres a nivel mundial
• Se presenta casi exclusivamente en los hombres debido a su patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma X

Etiología

• Mutaciones en el gen WAS del brazo corto del cromosoma X (Xp11.22-23)
• El gen WAS codifica la proteína WASp (proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich) que se expresa principalmente en las células hematopoyéticas y provoca señales de activación defectuosas dependientes del citoesqueleto en los linfocitos, presentación defectuosa de antígenos y migración de leucocitos.
• Se han identificado más de 300 mutaciones en el gen WAS, incluidas mutaciones sin sentido, mutaciones en el sitio de empalme y pequeñas deleciones.
  • Síndrome de Wiskott-Aldrich clásico: causado por mutaciones que conducen a la ausencia o no funcionalidad de la expresión de WASp
  • Trombocitopenia ligada al cromosoma X: causada por mutaciones que conducen a una expresión reducida pero parcialmente funcional de WASp
  • Neutropenia ligada al cromosoma X: causada por mutaciones de ganancia de función en el dominio de unión de la guanosina trifosfatasa (GTPasa)
  • Las mutaciones de puntos críticos (T45M, R86C y R211X) se asocian con fenotipos distintos.
  • Los defectos en las moléculas CD43 también se asocian al síndrome de Wiskott-Aldrich.

Fisiopatología

• La mutación del gen WAS da lugar a microtrombocitos (plaquetas pequeñas, defectuosas) que son eliminados por el bazo y/o el hígado, lo que da lugar a un menor recuento plaquetario → diátesis hemorrágica
• Presentación de antígenos y señalización leucocitaria defectuosas → mayor susceptibilidad a las infecciones por patógenos oportunistas, más comúnmente en el tracto respiratorio, el tracto gastrointestinal y la piel

Presentación Clínica

• Tríada clásica (presente desde el nacimiento en el 30% de los casos):
  • Eczema (80% de los casos)
  • Diátesis hemorrágica (como consecuencia de un bajo recuento plaquetario):
    • Petequias
    • Hematomas
    • Púrpura
    • Hemorragias nasales espontáneas
    • Diarrea sanguinolenta
  • Infecciones oportunistas recurrentes (generalmente por organismos encapsulados):
    • Streptococcus pneumoniae (más comúnmente, otitis media)
    • Neisseria meningitidis
    • Haemophilus influenzae
    • También infecciones por candida en las vías respiratorias, el tracto gastrointestinal o la piel
• Mayor riesgo de manifestaciones autoinmunes (40–70% de los casos, debido a un recuento elevado de eosinófilos), incluyendo:
  • Anemia hemolítica autoinmune
  • Neutropenia
  • Vasculitis
  • Enfermedad inflamatoria intestinal
  • Enfermedad renal
  • Artritis reumatoide
• Mayor riesgo de neoplasias hematológicas (10–20% de los casos, más comúnmente el linfoma de células B)

Diagnóstico

• Comprobar los niveles de inmunoglobulinas:
  • Niveles normales o bajos de IgG e IgM (baja especificidad, ya que la IgG también puede estar elevada)
  • Aumento de los niveles de IgE e IgA
• Evaluar el hemograma:
  • Recuento plaquetario bajo de 20 000/mm³–50 000/mm³
  • Plaquetas pequeñas (microtrombocitopenia)
• Pruebas genéticas para detectar la mutación del gen WAS confirman el diagnóstico
• Pruebas opcionales adicionales:
  • Serología: disminución del recuento de células T y B
  • Las pruebas inmunológicas cutáneas pueden revelar hiposensibilidad o sensibilidad tardía.
  • Se observan niveles reducidos de WASp

Tratamiento

• El trasplante de células madre hematopoyéticas es la única cura posible.
• Medidas generales:
  • Para evitar las hemorragias cerebrales en los niños, es necesario utilizar cascos protectores.
  • Los pacientes pueden beneficiarse de las transfusiones en caso de trombocitopenia grave.
  • Los suplementos de hierro se recomiendan para la anemia debida a la pérdida crónica de sangre.
  • Los esteroides tópicos o sistémicos se recomiendan para el eczema grave, pero deben emplearse con precaución debido a los efectos inmunosupresores.
  • Antibióticos profilácticos para prevenir la infección
  • Terapia de sustitución de inmunoglobulina, con preferencia a la inyección intravenosa en lugar de la subcutánea debido al mayor riesgo de hemorragia
  • El ácido acetilsalicílico y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) están contraindicados debido a sus efectos sobre la función plaquetaria.
• Pronóstico:
  • El trasplante de células madre hematopoyéticas tiene una tasa de supervivencia del 90%.
  • Sin el trasplante de células madre hematopoyéticas, la expectativa de vida media es de 15–20 años.

Diagnóstico Diferencial

Las siguientes condiciones son diagnósticos diferenciales para el síndrome de Wiskott-Aldrich:

• Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI): afección que se desarrolla de forma secundaria a la destrucción inmunomediada de las plaquetas, dando lugar a una trombocitopenia (recuento plaquetario < 150 X 10⁹/L). La afección puede ser primaria con una disminución aislada del recuento de plaquetas. Las causas secundarias son inducidas por fármacos o debidas a infecciones como el VIH o la hepatitis C. La púrpura trombocitopénica idiopática suele ser un diagnóstico de exclusión.
• Aloinmunización plaquetaria en neonatos: enfermedad caracterizada por un bajo recuento plaquetario que se produce en los lactantes debido a los anticuerpos maternos dirigidos contra los aloantígenos de las plaquetas fetales.
• Inmunodeficiencia combinada grave: la forma más grave de inmunodeficiencia primaria, la inmunodeficiencia combinada grave es un trastorno genético que implica una respuesta defectuosa de los anticuerpos debido a la implicación directa de los linfocitos B o a la activación inadecuada de los linfocitos B debido a la falta de funcionamiento de las células T auxiliares. Se presenta como infecciones oportunistas graves y recurrentes y se diagnostica mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa y la citometría de flujo.
• Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT): una afección potencialmente mortal debida a una deficiencia congénita o a una deficiencia adquirida de ADAMTS-13, una metaloproteinasa que escinde los multímeros del factor von Willebrand (FvW). Estos grandes multímeros agregan entonces un número excesivo de plaquetas, lo que da lugar a una trombosis y a un mayor uso de las plaquetas, lo que conlleva a trombocitopenia.