Síndrome de Patau

Descripción General

Definición

La trisomía 13 o síndrome de Patau se define por la presencia de 3 copias del cromosoma 13.

Epidemiología

• 3era trisomía autosómica más frecuente
• 1 de cada 18 000 nacidos vivos
• El riesgo aumenta con la edad materna
• Entre el 50-80% de los fetos se abortan espontáneamente en el 1er o al principios del 2do trimestre.

Etiología

• Trisomía 13: presencia de 3 copias del cromosoma 13
• Existen 2 tipos de trisomía 13:
  • Trisomía 13 «verdadera»: presencia de 47 cromosomas en cada célula debido a un cromosoma 13 adicional
  • Mosaicismo de trisomía 13: presencia de 46 cromosomas en algunas células y de 47 cromosomas en otras (con un cromosoma 13 adicional)
  • La trisomía 13 por translocación robertsoniana desequilibrada da lugar a 2 copias del cromosoma 13 y a una copia extra de un segmento (i.e., el brazo largo) del cromosoma 13 debido a la translocación.

Mnemotecnia

«A los 13 años se entra en la Pubertad»: P como en el síndrome de Patau o 13 para la Trisomía 13

Fisiopatología

Genética

• Los cromosomas contienen material genético.
• Células humanas:
  • 46 cromosomas (23 pares de cromosomas, con 1 homólogo de la madre/óvulo y del padre/espermatozoide)
  • Cromosoma 1–22: autosomas
  • Cromosoma 23: 2 cromosomas sexuales
    • Mujer: XX
    • Hombre: XY
• La meiosis:
  • A la replicación del ADN le sigue la división celular reproductiva, en la que las células dividen los cromosomas antes de la reproducción (de 46 → 23 cromosomas).
  • Las células normalmente diploides (2 juegos de cromosomas) se dividen en gametos (óvulo o espermatozoide) y se vuelven haploides (un solo juego de cromosomas).
• Durante la fecundación, se forma un cigoto diploide cuando se unen un óvulo haploide y un espermatozoide haploide.

No disyunción

• Mecanismo más común: 90% de los casos
• En la no disyunción:
  • Fallo en la separación adecuada de 2 cromosomas homólogos o de las cromátidas hermanas
  • La célula diploide (con un par de cromosomas) se divide → un gameto termina con 2 cromosomas mientras que la otra célula no tiene ninguno (no es viable)
  • La no disyunción da lugar a la aneuploidía, un estado de desequilibrio cromosómico.
• Trisomía 13:
  • Toda o una región particular del cromosoma 13 está presente 3 veces (o tiene 3 copias).
  • Puede ocurrir cuando:
    • El óvulo con un par de cromosomas 13 es fecundado por una célula haploide normal (2 del óvulo y 1 del espermatozoide = 3).
    • El espermatozoide con un par de cromosomas 13 fecunda una célula haploide normal (2 del espermatozoide y 1 del óvulo = 3).

Translocación robertsoniana

• Se encuentra en < 20% de las trisomías 13
• No está relacionado con la edad materna
• La translocación se produce cuando una parte del cromosoma se une a otro cromosoma o se intercambia con un segmento de otro cromosoma.
• Translocación robertsoniana que afecta al cromosoma 13:
  • La translocación se produce entre:
    • Cromosoma 13 Y
    • Otro cromosoma acrocéntrico (cromosomas con brazos muy pequeños y cortos), como el 14, 15, 21 y 22
  • Resulta en:
    • Pérdida de sus brazos cortos (sin efecto dañino, ya que los brazos cortos llevan genes redundantes)
    • Fusión de sus brazos largos → dando lugar a un único cromosoma
  • El portador de la translocación, aunque fenotípicamente no esté afectado, corre el riesgo de tener hijos con anomalías genéticas:
    • El portador tendrá un gameto afectado que lleva 2 copias del cromosoma 13.
    • Cuando el gameto afectado (con 2 copias) es fecundado o fecunda a un gameto normal (con 1 copia) → el cigoto tendrá 3 copias.

Mosaicismo

• No todas las células son trisómicas.
• Algunas células tienen las 2 copias normales del cromosoma 13.
• Se deriva de un error de no disyunción mitótica
• Sin relación con la edad materna
• La gravedad de la enfermedad depende del número y del tipo de células con trisomía.

Presentación Clínica

• Tríada clásica:
  • Micro/anoftalmia
  • Labio y paladar hendido
  • Polidactilia
• En ≥ 50% de los individuos con trisomía 13, se observan las siguientes afecciones:
  • Holoprosencefalia con:
    • Desarrollo incompleto del cerebro anterior y de los nervios olfativo y óptico
    • Discapacidad intelectual severa
    • Sordera
    • Convulsiones
  • Craneofacial:
    • Defectos del cuero cabelludo (aplasia cutis)
    • Pabellones auriculares anormales
    • Microftalmia/anoftalmia
    • Coloboma
    • Frente inclinada (fisura o hendidura del iris, cuerpo ciliar o coroides)
  • Piel y extremidades:
    • Hemangiomas capilares
    • Pliegue de simio
    • Uñas estrechas hiperconvexas
    • Polidactilia de manos y pies
    • Talón prominente
    • Pies con base tipo balancín
  • Cardíacas (aproximadamente el 80% de los pacientes):
    • Comunicación interventricular (CIV)
    • Conducto arterioso persistente (CAP)
    • Comunicación interauricular (CIA)
    • Dextroposición
  • Urogenital:
    • Criptorquidia
    • Útero bicorne
    • Hipogonadismo
• Otros hallazgos menos frecuentes:
  • Hipo o hipertonía
  • Hipoplasia cerebral
  • Ciclopía
  • Micrognatia
  • Riñón poliquístico
  • Onfalocele
  • Laringomalacia o traqueomalacia

Diagnóstico

Tamizaje materno

• Prueba combinada del 1er trimestre en la semana 11–14 (+ edad materna):
  • Pruebas de suero materno:
    • ↓ β-hCG
    • ↓ Proteína plasmática A asociada al embarazo
  • Translucencia nucal fetal:
    • En el ultrasonido: aumento de la zona hipoecoica en el cuello posterior del feto
    • Se realiza entre las semanas 11 y 13 de gestación
• Prueba triple del 2do trimestre (tamizaje triple) entre la semana 15 y 20: 𝛼-fetoproteína, β-hCG, estriol libre sin cambios/normales
• Prueba cuádruple del 2do trimestre (tamizaje cuádruple) entre la semana 15 y la 21 (idealmente hasta la 18):
  • La mejor opción si la madre se presenta a los cuidados prenatales y ya está en el 2do trimestre
  • Hallazgo: estriol libre inalterado/normal, 𝛼-fetoproteína, inhibina A y β-hCG
• La prueba integrada completa consiste en:
  • Combinación de la proteína A plasmática asociada al embarazo del 1er trimestre y el tamizaje cuádruple del 2do trimestre
  • Ultrasonido de translucencia nucal fetal
• Prueba integrada en suero: prueba integrada completa pero sin ultrasonido de translucencia nucal fetal
• Tamizaje secuencial:
  • Se realiza el tamizaje del 1er trimestre y se informa a la paciente de los resultados
  • Por encima de un umbral determinado, se proporciona asesoramiento y se ofrecen pruebas de diagnóstico.
• Prueba de ADN fetal sin células:
  • Procedimiento no invasivo con el feto
  • Puede realizarse en cualquier momento después de las 10 semanas de gestación
  • El ADN fetal se aísla de la sangre materna y se evalúa para detectar anomalías cromosómicas.
  • Puede ser más preciso y específico que las pruebas de tamizaje tradicionales
  • También se comprueba el sexo del bebé

Pruebas diagnósticas

• Pruebas diagnósticas invasivas:
  • Indicadas si:
    • Prueba de tamizaje positiva
    • Embarazo anterior con niño con trisomía
    • Translocación o aberración cromosómica conocida en el progenitor
  • Los riesgos incluyen hemorragias, infecciones, lesiones fetales y, en raras ocasiones, la pérdida del feto.
  • Procedimientos:
    • Muestras de vellosidades coriónicas: Las muestras de placenta se analizan entre las semanas 10 y 13.
    • Amniocentesis: El líquido amniótico se analiza entre las semanas 15 y 20.
    • Toma de muestras de sangre umbilical percutánea: La sangre del cordón umbilical se analiza entre las semanas 18 y 22. Hay un 2% de riesgo de pérdida fetal.
• El cariotipo fetal es una prueba confirmatoria (puede realizarse de forma prenatal o postnatal).

Tratamiento y Pronóstico

Tratamiento

• Planificar el parto en un centro especializado con un neonatólogo
• Tratamiento de soporte:
  • Intervención dependiente del tipo de anomalías
  • Cuidados paliativos
• Asesoramiento genético y estudios cromosómicos de los padres, especialmente si se planifican futuros embarazos
• Recursos de apoyo (e.g., Organización de Apoyo para la Trisomía)

Pronóstico

• Entre el 50-80% de los embarazos son abortados espontáneamente en el 1er o a principios del 2do trimestre.
• La supervivencia habitual es de 7–10 días.
• El 80% de los neonatos nacidos vivos morirán en los 1eros 3 meses.

Diagnóstico Diferencial

• Trisomía 18 o síndrome de Edwards: presencia de 3 copias del cromosoma 18. Muchos hallazgos clínicos de la trisomía 18 se solapan con los de la trisomía 13.
• Pseudotrisomía 13: un raro trastorno autosómico recesivo caracterizado por holoprosencefalia, anomalías faciales de la línea media asociadas, polidactilia y anomalías cardíacas que incluyen defectos septales auriculares y ventriculares. El diagnóstico prenatal se realiza mediante ultrasonido. Al igual que la trisomía 13, la pseudotrisomía 13 tiene un mal pronóstico.
• Síndrome de Meckel-Gruber: un grave trastorno del desarrollo autosómico recesivo causado por múltiples mutaciones genéticas. Existe una gran variabilidad clínica y controversia respecto a los criterios mínimos de diagnóstico. La presentación del síndrome de Meckel-Gruber puede incluir una enfermedad renal quística y una malformación del SNC, más comúnmente encefalocele occipital y polidactilia. También se observan anomalías genitales e hipoplasia pulmonar (la causa común de mortalidad).
• Síndrome de Bardet-Biedl: enfermedad genética autosómica recesiva debida a mutaciones en varios genes. Las manifestaciones clínicas incluyen discapacidad visual progresiva, polidactilia, obesidad troncal, hipogonadismo, anomalías renales y dificultades de aprendizaje.
• Síndrome de Smith-Lemli-Opitz: síndrome congénito causado por una anomalía en el metabolismo del colesterol que resulta de la deficiencia de la enzima 7-dehidrocolesterol reductasa. El síndrome de Smith-Lemli-Opitz se caracteriza por una restricción del crecimiento, microcefalia, discapacidad intelectual de moderada a grave y múltiples malformaciones. Las malformaciones incluyen rasgos faciales distintivos, paladar hendido, defectos cardíacos, genitales externos subdesarrollados en los hombres, polidactilia postaxial y sindactilia de los dedos 2–3 del pie. El espectro clínico es amplio; también se han descrito individuos con un desarrollo normal y solo malformaciones menores.