Síndrome de Patau

La trisomía 13, o síndrome de Patau, es un síndrome genético causado por la presencia de 3 copias del cromosoma 13. Siendo la 3era trisomía más común, el síndrome de Patau tiene una incidencia de 1 por cada 10 000 nacidos vivos y es más común en las mujeres. La mayoría de los casos de síndrome de Patau se diagnostican de forma prenatal mediante tamizaje materno y ultrasonido. Más de la mitad de los embarazos terminan en abortos espontáneos. Si el embarazo llega a término, se recomienda que un centro especializado se encargue del parto y la atención neonatal. En el neonato, los hallazgos incluyen malformaciones craneofaciales y cardíacas, discapacidad intelectual grave y una esperanza de vida muy reducida. La mayoría de los bebés no sobreviven más allá de los 3 meses. Sin tratamiento disponible y con una esperanza de supervivencia nula, la familia recibe apoyo y recursos para navegar a través del curso natural de la enfermedad.

Última actualización: 3 Mar, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

La trisomía 13 o síndrome de Patau se define por la presencia de 3 copias del cromosoma 13.

Epidemiología

  • 3era trisomía autosómica más frecuente
  • 1 de cada 10 000 nacidos vivos
  • Más frecuente en mujeres que en hombres
  • El riesgo aumenta con la edad materna
  • El 60% de los fetos se abortan espontáneamente en el 2do trimestre.

Etiología

  • Trisomía 13: presencia de 3 copias del cromosoma 13
  • Existen 2 tipos de trisomía 13:
    • Trisomía 13 «verdadera»: presencia de 47 cromosomas en cada célula debido a un cromosoma 13 adicional
    • Mosaicismo de trisomía 13: presencia de 46 cromosomas en algunas células y de 47 cromosomas en otras (con un cromosoma 13 adicional)
    • La trisomía 13 por translocación robertsoniana desequilibrada da lugar a 2 copias del cromosoma 13 y a una copia extra de un segmento (i.e., el brazo largo) del cromosoma 13 debido a la translocación.

Mnemotecnia

«A los 13 años se entra en la Pubertad»: P como en el síndrome de Patau o 13 para la Trisomía 13

Fisiopatología

Genética

  • Los cromosomas contienen material genético.
  • Células humanas:
    • 46 cromosomas (23 pares de cromosomas, con 1 homólogo de la madre/óvulo y del padre/espermatozoide)
    • Cromosoma 1–22: autosomas
    • Cromosoma 23: 2 cromosomas sexuales
      • Mujer: XX
      • Hombre: XY
  • La meiosis:
    • A la replicación del ADN le sigue la división celular reproductiva, en la que las células dividen los cromosomas antes de la reproducción (de 46 → 23 cromosomas).
    • Las células normalmente diploides (2 juegos de cromosomas) se dividen en gametos (óvulo o espermatozoide) y se vuelven haploides (un solo juego de cromosomas).
  • Durante la fecundación, se forma un cigoto diploide cuando se unen un óvulo haploide y un espermatozoide haploide.

No disyunción

  • Mecanismo más común: 90% de los casos
  • En la no disyunción:
    • Fallo en la separación adecuada de 2 cromosomas homólogos o de las cromátidas hermanas
    • La célula diploide (con un par de cromosomas) se divide → un gameto termina con 2 cromosomas mientras que la otra célula no tiene ninguno (no es viable)
    • La no disyunción da lugar a la aneuploidía, un estado de desequilibrio cromosómico.
  • Trisomía 13:
    • Toda o una región particular del cromosoma 13 está presente 3 veces (o tiene 3 copias).
    • Puede ocurrir cuando:
      • El óvulo con un par de cromosomas 13 es fecundado por una célula haploide normal (2 del óvulo y 1 del espermatozoide = 3).
      • El espermatozoide con un par de cromosomas 13 fecunda una célula haploide normal (2 del espermatozoide y 1 del óvulo = 3).

Translocación robertsoniana

  • Se encuentra en < 20% de las trisomías 13
  • No está relacionado con la edad materna
  • La translocación se produce cuando una parte del cromosoma se une a otro cromosoma o se intercambia con un segmento de otro cromosoma.
  • Translocación robertsoniana que afecta al cromosoma 13:
    • La translocación se produce entre:
      • Cromosoma 13 Y
      • Otro cromosoma acrocéntrico (cromosomas con brazos muy pequeños y cortos), como el 14, 15, 21 y 22
    • Resulta en:
      • Pérdida de sus brazos cortos (sin efecto dañino, ya que los brazos cortos llevan genes redundantes)
      • Fusión de sus brazos largos → dando lugar a un único cromosoma
    • El portador de la translocación, aunque fenotípicamente no esté afectado, corre el riesgo de tener hijos con anomalías genéticas:
      • El portador tendrá un gameto afectado que lleva 2 copias del cromosoma 13.
      • Cuando el gameto afectado (con 2 copias) es fecundado o fecunda a un gameto normal (con 1 copia) → el cigoto tendrá 3 copias.

Mosaicismo

  • No todas las células son trisómicas.
  • Algunas células tienen las 2 copias normales del cromosoma 13.
  • Se deriva de un error de no disyunción mitótica
  • Sin relación con la edad materna
  • La gravedad de la enfermedad depende del número y del tipo de células con trisomía.

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Presentación Clínica

  • Tríada clásica:
    • Micro/anoftalmia
    • Labio y paladar hendido
    • Polidactilia
  • En ≥ 50% de los individuos con trisomía 13, se observan las siguientes afecciones:
    • Holoprosencefalia con:
      • Desarrollo incompleto del cerebro anterior y de los nervios olfativo y óptico
      • Discapacidad intelectual severa
      • Sordera
    • Craneofacial:
      • Defectos del cuero cabelludo (aplasia cutis)
      • Pabellones auriculares anormales
      • Microftalmia/anoftalmia
      • Coloboma
      • Frente inclinada (fisura o hendidura del iris, cuerpo ciliar o coroides)
    • Piel y extremidades:
      • Hemangiomas capilares
      • Pliegue de simio
      • Uñas estrechas hiperconvexas
      • Polidactilia de manos y pies
      • Talón prominente
    • Cardíacas (aproximadamente el 80% de los pacientes):
      • Comunicación interventricular (CIV)
      • Conducto arterioso persistente (CAP)
      • Comunicación interauricular (CIA)
      • Dextroposición
    • Urogenital:
      • Criptorquidia
      • Útero bicorne
  • Otros hallazgos menos frecuentes:
    • Hipo o hipertonía
    • Hipoplasia cerebral
    • Ciclopía
    • Micrognatia
    • Riñón poliquístico
    • Onfalocele
Varón con síndrome de patau

Síndrome de Patau: niño varón de 37 2/7 semanas de edad gestacional con síndrome de Patau que presenta holoprosencefalia alobar con ciclopía.
A) Los rasgos faciales incluyen una frente inclinada con una probóscide superior a una única fisura palpebral central.
B) Primer plano de los párpados fusionados y la probóscide mostrando una sola fosa nasal
C) Polidactilia con seis dedos
D) Vista posterior del cerebro mostrando giros indistintos, fusión de los hemisferios y encefalocele occipital
E) Transposición de aorta (A) y tronco pulmonar hipoplásico (P)

Imagen: “Histogenesis of retinal dysplasia in trisomy 13” por Chan A, Lakshminrusimha S, Heffner R, Gonzalez-Fernandez F. Licencia: CC BY 2.0

Diagnóstico

Tamizaje materno

  • Prueba combinada del 1er trimestre en la semana 11–14 (+ edad materna):
    • Pruebas de suero materno:
      • ↓ β-hCG
      • ↓ Proteína plasmática A asociada al embarazo
    • Translucencia nucal fetal:
      • En el ultrasonido: aumento de la zona hipoecoica en el cuello posterior del feto
      • Se realiza entre las semanas 11 y 13 de gestación
  • Prueba triple del 2do trimestre (tamizaje triple) entre la semana 15 y 20: 𝛼-fetoproteína, β-hCG, estriol libre sin cambios/normales
  • Prueba cuádruple del 2do trimestre (tamizaje cuádruple) entre la semana 15 y la 21 (idealmente hasta la 18):
    • La mejor opción si la madre se presenta a los cuidados prenatales y ya está en el 2do trimestre
    • Hallazgo: estriol libre inalterado/normal, 𝛼-fetoproteína, inhibina A y β-hCG
  • La prueba integrada completa consiste en:
    • Combinación de la proteína A plasmática asociada al embarazo del 1er trimestre y el tamizaje cuádruple del 2do trimestre
    • Ultrasonido de translucencia nucal fetal
  • Prueba integrada en suero: prueba integrada completa pero sin ultrasonido de translucencia nucal fetal
  • Tamizaje secuencial:
    • Se realiza el tamizaje del 1er trimestre y se informa a la paciente de los resultados
    • Por encima de un umbral determinado, se proporciona asesoramiento y se ofrecen pruebas de diagnóstico.
  • Prueba de ADN fetal sin células:
    • Procedimiento no invasivo con el feto
    • Puede realizarse en cualquier momento después de las 10 semanas de gestación
    • El ADN fetal se aísla de la sangre materna y se evalúa para detectar anomalías cromosómicas.
    • Puede ser más preciso y específico que las pruebas de tamizaje tradicionales
    • También se comprueba el sexo del bebé
Tabla: Tamizaje materno durante el 1er y 2do trimestre
1er trimestre 2do trimestre
TNF Proteína plasmática A asociada al embarazo β-hCG AFP Estriol β-hCG Inhibina A
Trisomía 13 ↓↓ Sin cambios Sin cambios Sin cambios Sin cambios
Trisomía 18 ↑↑ ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓ Sin cambios
Trisomía 21 ↑↑ ↓↓
TNF: translucencia nucal fetal
β-hCG: β-gonadotropina coriónica humana
AFP: α-fetoproteína

Pruebas diagnósticas

  • Pruebas diagnósticas invasivas:
    • Indicadas si:
      • Prueba de tamizaje positiva
      • Embarazo anterior con niño con trisomía
      • Translocación o aberración cromosómica conocida en el progenitor
    • Los riesgos incluyen hemorragias, infecciones, lesiones fetales y, en raras ocasiones, la pérdida del feto.
    • Procedimientos:
      • Muestras de vellosidades coriónicas: Las muestras de placenta se analizan entre las semanas 10 y 13.
      • Amniocentesis: El líquido amniótico se analiza entre las semanas 15 y 20.
      • Toma de muestras de sangre umbilical percutánea: La sangre del cordón umbilical se analiza entre las semanas 18 y 22. Hay un 2% de riesgo de pérdida fetal.
  • El cariotipo fetal es una prueba confirmatoria (puede realizarse de forma prenatal o postnatal).
Cariotipo de trisomía 13

Un cariotipo que muestra la trisomía del cromosoma 13 (flecha roja)

Imagen: “Figure 2” por Luiza E. Dorfman, et al. Licencia: CC BY 4.0

Tratamiento y Pronóstico

Tratamiento

  • Planificar el parto en un centro especializado con un neonatólogo
  • Tratamiento de soporte:
    • Intervención dependiente del tipo de anomalías
    • Cuidados paliativos
  • Asesoramiento genético y estudios cromosómicos de los padres, especialmente si se planifican futuros embarazos
  • Recursos de apoyo (e.g., Organización de Apoyo para la Trisomía)

Pronóstico

  • El 60% de los embarazos son abortados espontáneamente en el 2do trimestre.
  • La supervivencia habitual es de 7–10 días.
  • El 80% de los neonatos nacidos vivos morirán en los 1eros 3 meses.

Diagnóstico Diferencial

  • Trisomía 18 o síndrome de Edwards: presencia de 3 copias del cromosoma 18. Muchos hallazgos clínicos de la trisomía 18 se solapan con los de la trisomía 13.
  • Pseudotrisomía 13: un raro trastorno autosómico recesivo caracterizado por holoprosencefalia, anomalías faciales de la línea media asociadas, polidactilia y anomalías cardíacas que incluyen defectos septales auriculares y ventriculares. El diagnóstico prenatal se realiza mediante ultrasonido. Al igual que la trisomía 13, la pseudotrisomía 13 tiene un mal pronóstico.
  • Síndrome de Meckel-Gruber: un grave trastorno del desarrollo autosómico recesivo causado por múltiples mutaciones genéticas. Existe una gran variabilidad clínica y controversia respecto a los criterios mínimos de diagnóstico. La presentación del síndrome de Meckel-Gruber puede incluir una enfermedad renal quística y una malformación del SNC, más comúnmente encefalocele occipital y polidactilia. También se observan anomalías genitales e hipoplasia pulmonar (la causa común de mortalidad).
  • Síndrome de Bardet-Biedl: enfermedad genética autosómica recesiva debida a mutaciones en varios genes. Las manifestaciones clínicas incluyen discapacidad visual progresiva, polidactilia, obesidad troncal, hipogonadismo, anomalías renales y dificultades de aprendizaje.
  • Síndrome de Smith-Lemli-Opitz: síndrome congénito causado por una anomalía en el metabolismo del colesterol que resulta de la deficiencia de la enzima 7-dehidrocolesterol reductasa. El síndrome de Smith-Lemli-Opitz se caracteriza por una restricción del crecimiento, microcefalia, discapacidad intelectual de moderada a grave y múltiples malformaciones. Las malformaciones incluyen rasgos faciales distintivos, paladar hendido, defectos cardíacos, genitales externos subdesarrollados en los hombres, polidactilia postaxial y sindactilia de los dedos 2–3 del pie. El espectro clínico es amplio; también se han descrito individuos con un desarrollo normal y solo malformaciones menores.

Referencias

  1. Cunningham, F., et al. (Eds.). (2018). Williams Obstetrics, 25e. McGraw-Hill.
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  3. Jones, K.L., et al. (2013). Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation. 7th edition. Elsevier Saunders.
  4. McCarthy, J.J., Mendelsohn, B.A. (Eds.). (2016). Pregnancy. Precision Medicine: A Guide to Genomics in Clinical Practice. McGraw-Hill.
  5. Genetic Testing Registry (GTR). Meckel Syndrome Type 1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/conditions/C3714506/
  6. Meeks, N., et al. (2018). Genetics & Dysmorphology. In William, H. Jr., et al. (Eds.). Current Diagnosis & Treatment: Pediatrics. 24th ed., McGraw-Hill Education. accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1153315258
  7. Noriega, M.A., Siddik, A.B. (2021). Trisomy 13. StatPearls. Retrieved March 23, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559091/
  8. Spagnoli, C., Kugathasan, U., Brittain, H., Boyd, S.G. (2015). Epileptic spasms and early-onset photosensitive epilepsy in Patau syndrome: An EEG study. Brain & development. 37(7),704–713. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2014.10.007
  9. Genetic testing registry (GTR). Smith-Lemli-Opitz Syndrome. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/conditions/C0175694/

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