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Síndrome de Patau (Trissomia 13)

A trissomia 13, ou síndrome de Patau (SP), é um síndrome genético causado pela presença de três cópias do 13.º cromossoma. Sendo a 3.ª trissomia mais comum, a síndrome de Patau tem uma incidência de 1 em cada 10.000 nados-vivos e é mais comum nas mulheres. A maioria dos casos de síndrome de Patau são diagnosticados no período pré-natal através de rastreio materno e ecografia. Mais da metade das gravidezes resulta em abortos espontâneos. Se a gravidez chegar a termo, recomenda-se que um centro especializado trate do parto e dos cuidados neonatais. No recém-nascido, os achados incluem malformações craniofaciais e cardíacas, défice intelectual grave e grande redução da expectativa de vida. A maioria dos bebés não sobrevive para além dos 3 meses. Sem tratamento disponível e com uma expectativa de sobrevivência nula, a família recebe apoio e recursos para lidar com o curso natural da doença.

Última atualização: 10 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A trissomia 13 ou síndrome de Patau é definida pela presença de 3 cópias do cromossoma 13.

Epidemiologia

  • 3.ª trissomia autossómica mais comum
  • 1 em cada 10.000 nados-vivos
  • Mais frequente no sexo feminino do que no sexo masculino
  • O risco aumenta com a idade materna
  • 60% dos fetos terão aborto espontâneo no 2.º trimestre.

Etiologia

  • Trissomia 13: presença de 3 cópias do 13.º cromossoma
  • Existem 2 tipos de trissomia 13:
    • Trissomia 13 “verdadeira”: presença de 47 cromossomas em cada célula devido a um cromossoma 13 extra
    • Trissomia 13: presença de 46 cromossomas em algumas células e 47 cromossomas noutras (com um cromossomo 13° a mais)
    • A trissomia 13 a partir da translocação desequilibrada Robertsoniana resulta em 2 cópias do cromossoma 13 e uma cópia extra de um segmento (ou seja, braço longo) do cromossoma 13 devido à translocação.

Mnemónica

“Aos 13 anos entras na Puberdade”: P como no síndrome de Patau ou 13 para a trissomia do cromosoma 13

Fisiopatologia

Genética

  • Os cromossomas contêm material genético.
  • Células humanas:
    • 46 cromossomas (23 pares de cromossomas, com 1 homólogo da mãe/ovo e pai/esperma cada)
    • Cromossoma 1-22: autossomas
    • Cromossoma 23: 2 cromossomas sexuais
      • Feminino: XX
      • Homem: XY
  • Meiose:
    • A replicação do ADN é seguida pela divisão das células reprodutivas, na qual as células separam os cromossomas antes da reprodução (de 46 → 23 cromossomas).
    • As células normalmente diplóides (2 conjuntos de cromossomas) dividem-se em gâmetas (óvulos ou espermatozóides) e tornam-se haplóides (conjunto único de cromossomas).
  • Durante a fertilização, forma-se um zigoto diplóide quando um óvulo haplóide e um espermatozóide haplóide se unem.

Não disjunção

  • Mecanismo mais comum: 90% dos casos
  • Na não disjunção:
    • Falha na separação adequada de 2 cromossomas homólogos ou dos cromatídeos irmãos
    • A célula diplóide (com um par de cromossomas) divide-se → um gâmeta acaba com 2 cromossomas enquanto a outra célula não tem nenhum (não viável)
    • A não disjunção resulta em aneuploidia, um estado de desequilíbrio cromossómico.
  • Trissomia 13:
    • Todo ou uma região específica do cromossoma 13 está presente 3 vezes (ou tem 3 cópias).
    • Pode ocorrer quando:
      • O óvulo com um par de cromossomas 13 é fertilizado por uma célula haplóide normal (2 do óvulo e 1 do espermatozóide = 3).
      • O esperma com um par de cromossomas 13 fertiliza uma célula haplóide normal (2 do esperma e 1 do óvulo = 3).

Translocação Robertsoniana

  • Encontrado em < 20% da trissomia do cromossoma 13
  • Não está relacionado com a idade materna
  • Atranslocação ocorre quando uma parte do cromossoma é ligada a outro cromossoma, ou é trocada com um segmento de outro cromossoma.
  • Translocação robertsoniana que envolve o cromossoma 13:
    • Translocação que ocorre entre:
      • Cromossoma 13 e
      • Outro cromossoma acrocêntrico (cromossomas com braços muito pequenos e curtos) incluindo 14, 15, 21, e 22
    • Resulta em:
      • Perda dos seus braços curtos (sem efeito deletério, pois os braços curtos transportam genes redundantes)
      • Fusão dos seus braços longos → resultando num único cromossoma
    • O portador da translocação, embora fenotípicamente não afetado, está em risco de ter filhos com anormalidades genéticas:
      • O portador terá um gâmeta afetado carregando 2 cópias do cromossoma 13.
      • Quando o gâmeta afetado (com 2 cópias) é fertilizado ou fertiliza um gâmeta normal (com 1 cópia) → o zigoto terá 3 cópias.

Mosaicismo

  • Nem todas as células são trissómicas.
  • Algumas células têm as 2 cópias normais do cromossoma 13.
  • Provém de um erro de não disjunção mitótica
  • Sem relação com a idade materna
  • A gravidade da doença depende do número e do tipo de células com trissomia.

Vídeos recomendados

Apresentação Clínica

  • Tríade clássica:
    • Micro/anoftalmia
    • Fenda labial e palatina
    • Polidactilia
  • Em ≥ 50% dos indivíduos com trissomia 13, são observadas as seguintes características:
    • Holoprosencefalia com:
      • Desenvolvimento incompleto do cérebro frontal, dos nervos olfativos e óticos
      • Défice intelectual grave
      • Surdez
    • Craniofacial:
      • Defeitos do couro cabeludo (“aplasia cutis”)
      • Aurículas anormais
      • Microftalmia/anofltalmia
      • Coloboma
      • Testa inclinada (fissura ou fenda da íris, corpo ciliar ou coróide)
    • Pele e extremidades:
      • Hemangioma capilar
      • Prega palmar (“simian crease”)
      • Unhas estreitas e hiperconvexas
      • Polidactilia das mãos e pés
      • Calcanhar proeminente
    • Cardíaco (aproximadamente 80% dos doentes):
      • Comunicação interventricular (CIV)
      • Persistência do canal arterial (PCA)
      • Comunicação interauricular (CIA)
      • Dextroposição
    • Urogenital:
      • Criptorquidismo
      • Útero bicorno
  • Outras características menos frequentes:
    • Hipo ou hipertonia
    • Hipoplasia cerebral
    • Ciclopsia
    • Micrognatia
    • Rins poliquísticos
    • Onfalocelo
Bebé com síndrome de patau

Síndrome de Patau: criança de 37s + 2d do sexo masculino com síndrome de Patau demonstrando holoprosencefalia alobar com ciclopia.
A) As características faciais incluem uma testa inclinada com uma probóscide superior a uma única fissura palpebral central.
B) Grande plano das pálpebras fundidas e probóscide evidenciando uma única narina
C) Polidactilia (seis dígitos)
D) Visão posterior do cérebro mostrando giroses indistintas, fusão dos hemisférios e encefalocelo occipital
E) Transposição da aorta (A) e do tronco pulmonar hipoplásico (P)

Imagem: “Histogenesis of retinal dysplasia in trisomy 13” por Chan A, Lakshminrusimha S, Heffner R, Gonzalez-Fernandez F. License: CC BY 2.0

Diagnóstico

Rastreio materno

  • Teste combinado do 1.º trimestre na 11ª-14ª semana (+ idade materna):
    • Avaliação analítica materna:
      • ↓ β-hCG
      • ↓ Proteína-A plasmática associada à gravidez
    • Translucência nucal fetal (TNF):
      • Na ecografia: aumento da área hipoecóica no pescoço posterior do feto
      • Realizada entre 11 e 13 semanas de gestação
  • Teste triplo do 2.º trimestre (triplo ecrã) entre a 15.ª e 20.ª semana: 𝛼-fetoprotein, β-hCG, estriol livre inalterado/norma
  • Teste quádruplo do 2.º trimestre (quadrimestre ) entre a 15.ª e a 21.ª semana (idealmente até a 18.ª):
    • Melhor opção se a mãe se apresentar para a primeira consulta pré-natal e já estiver no 2.º trimestre
    • Evidenciando: estriol livre, 𝛼-fetoproteína, inibina A e β-hCG normal/inalterados
  • Oteste integrado completo consiste em:
    • Combinação da proteína A plasmática associada à gravidez do 1.º trimestre e do teste quádruplo do 2.º trimestre de gravidez
    • Ecografia TNF
  • Teste integrado ao sangue: teste integrado completo, sem ecografia para avaliar TNF
  • Rastreio sequencial:
    • O rastreio do 1.º trimestre é realizado e a doente é informado dos resultados
    • Acima de um limite específico, é fornecido aconselhamento e são oferecidos testes de diagnóstico.
  • Teste de ADN fetal sem células:
    • Procedimento não invasivo envolvendo o feto
    • Pode ser realizado a qualquer momento após as 10 semanas de gestação
    • O ADN fetal é isolado do sangue materno e avaliado para anomalias cromossómicas.
    • Podem ser mais precisos e específicos do que os testes de rastreio tradicionais
    • Também testa para o sexo do bebé
Tabela: Rastreio materno durante o 1.º e 2.º trimestres
1º trimestre 2º trimestre
TN Proteína A plasmática associada à gravidez β-hCG AFP Estriol β-hCG Inhibina A
Trissomia 13 ↓↓ Inalterado Inalterado Inalterado Inalterado
Trissomia 18 ↑↑ ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓ Inalterado
Trissomia 21 ↑↑ ↓↓
TN: translucência da nuca
β-hCG: gonadotrofina coriónica humana
AFP: 𝛼-fetoproteina

Testes de diagnóstico

  • Testes de diagnóstico invasivos:
    • Indicados se:
      • Teste de rastreio positivo
      • Gravidez prévia com criança com trissomia
      • Translocação cromossómica ou aberração cromossómica conhecida nos pais
    • Os riscos incluem hemorragia, infeção, lesão fetal, e raramente, perda fetal.
    • Procedimentos:
      • Biópsia de vilosidades coriónicas: as amostras de placenta são testadas entre a 10.ª e a 13.ª semana.
      • Amniocentese: O líquido amniótico é testado entre a 15.ª e a 20.ª semana.
      • Amostras de sangue umbilical percutâneo: O sangue do cordão umbilical é testado entre a 18.ª e a 22.ª semana. Há um risco de 2% de perda fetal.
  • A cariotipagem fetal é um teste de confirmação (pode ser feito pré ou pós-natal).
Cariótipo da trissomia 13

Um cariótipo que mostra a trissomia do 13.º cromossoma (seta vermelha)

Imagem: “Figure 2” por Luiza E. Dorfman, et al. Licença: CC BY 4.0

Tratamento e Prognóstico

Tratamento

  • Plano para parto num centro especializado com um neonatologista
  • Tratamento de suporte:
    • Intervenção depende do tipo de anomalias
    • Cuidados hospitalares
  • Aconselhamento genético e estudos cromossómicos dos pais, especialmente se se planearem futuras gravidezes
  • Recursos de apoio (por exemplo, Organização de Apoio à Trissomia)

Prognóstico

  • 60% das gravidezes abortam espontaneamente no 2.º trimestre.
  • A sobrevivência habitual é de 7 – 10 dias.
  • 80% dos nados-vivos morrerão nos primeiros 3 meses.

Diagnóstico Diferencial

  • Trissomia 18 ou Síndrome de Edwards: a presença de 3 cópias do 18.º cromossoma. Muitos achados clínicos da trissomia do cromossoma 18 sobrepõem-se aos da trissomia do cromossoma 13.
  • Pseudotrissomia 13: distúrbio autossómico recessivo raro caracterizado por holoprosencefalia, anomalias faciais de linha média, polidactilia e anomalias cardíacas, incluindo defeitos atriais e ventriculares. O diagnóstico pré-natal é feito por ecografia Tal como a trissomia 13, a pseudotrissomia 13 tem um mau prognóstico.
  • Síndrome de Meckel-Gruber: um distúrbio de desenvolvimento autossómico recessivo grave causado por múltiplas mutações genéticas. Existe uma grande variabilidade clínica e controvérsia em relação aos critérios mínimos de diagnóstico. A apresentação da síndrome de Meckel-Gruber pode incluir doença renal quística e malformações do SNC, mais comummente encefalocelo occipital e polidactilia. Também são observadas anomalias genitais e hipoplasia pulmonar (a causa comum de fatalidade).
  • Síndrome de Bardet-Biedl: uma doença genética autossómica recessiva devido a mutações em vários genes. As manifestações clínicas incluem défice visual progressivo, polidactilia, obesidade do tronco, hipogonadismo, anormalidades renais e dificuldades de aprendizagem.
  • Síndrome de Smith-Lemli-Opitz: um síndrome congénito causado por uma anomalia no metabolismo do colesterol resultante de um défice da enzima 7-dihidrocolesterol (7-DHC) redutase. A síndrome de Smith-Lemli-Opitz é caracterizada por restrição de crescimento, microcefalia, incapacidade intelectual moderada a grave e múltiplas malformações. As malformações incluem características faciais distintas, fenda palatina, defeitos cardíacos, genitália externa subdesenvolvida nos homens, polidactilia pós-axial, e sindactilia dos dedos dos pés. O espectro clínico é amplo; indivíduos com desenvolvimento normal e apenas pequenas malformações também foram descritos.

Referências

  1. Cunningham, F., et al. (Eds.). (2018). Williams Obstetrics, 25e. McGraw-Hill.
  2. Giersch, A. (2019). Congenital cytogenetic abnormalities. UpToDate. Retrieved March 23, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/congenital-cytogenetic-abnormalities.
  3. Jones, K.L., et al. (2013). Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation. 7th edition. Elsevier Saunders.
  4. McCarthy, J.J., Mendelsohn, B.A. (Eds.). (2016). Pregnancy. Precision Medicine: A Guide to Genomics in Clinical Practice. McGraw-Hill.
  5. Genetic Testing Registry (GTR). Meckel Syndrome Type 1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/conditions/C3714506/
  6. Meeks, N., et al. (2018). Genetics & Dysmorphology. In William, H. Jr., et al. (Eds.). Current Diagnosis & Treatment: Pediatrics. 24th ed., McGraw-Hill Education. accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1153315258
  7. Noriega, M.A., Siddik, A.B. (2021). Trisomy 13. StatPearls. Retrieved March 23, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559091/
  8. Spagnoli, C., Kugathasan, U., Brittain, H., Boyd, S.G. (2015). Epileptic spasms and early-onset photosensitive epilepsy in Patau syndrome: An EEG study. Brain & development. 37(7),704–713. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2014.10.007
  9. Genetic testing registry (GTR). Smith-Lemli-Opitz Syndrome. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/conditions/C0175694/

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