Factores de Crecimiento Hematopoyéticos

Los factores de crecimiento hematopoyéticos son una familia de glucoproteínas responsables de la proliferación y diferenciación de las células progenitoras hematopoyéticas en la médula ósea. La eritropoyetina, la trombopoyetina, el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) se utilizan en ciertos casos en los que la hematopoyesis normal está alterada debido a un tratamiento (e.g., quimioterapia) o una enfermedad subyacente (e.g., anemia aplásica). Comúnmente, los agentes estimulantes de la eritropoyesis se administran como parte del tratamiento de la anemia inducida por quimioterapia y la anemia secundaria a la ERC. G-CSF y GM-CSF se administran para tratar la neutropenia inducida por quimioterapia. Los agentes estimulantes de la trombopoyesis se utilizan en la prevención o el tratamiento de la trombocitopenia.

Última actualización: May 12, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Descripción General

Agentes Estimulantes de la Eritropoyesis

Factores de Crecimiento Mieloides

Factores de Crecimiento Trombopoyéticos

Referencias

Descripción General

Definición

Los factores de crecimiento hematopoyéticos son glucoproteínas que regulan la proliferación, diferenciación y maduración de las células progenitoras, así como la función de las células maduras.

Hematopoyesis

La hematopoyesis es la formación de células sanguíneas:
- Las células sanguíneas tienen una vida útil limitada, por lo que la capacidad de producir dichas células es una función importante del cuerpo para la renovación continua.
- La hematopoyesis del adulto se produce en la médula ósea.
- La hematopoyesis fetal ocurre en diferentes órganos a medida que se desarrolla el feto:
  - Saco vitelino: 3–8 semanas
  - Hígado: 6 semanas–nacimiento
  - Bazo: 10–28 semanas
  - Médula ósea: después de 18 semanas
Las células madre hematopoyéticas se desarrollan en un microambiente complejo que consta de matriz extracelular y células del estroma:
- Pasan por una serie de pasos → dan lugar a progenitores linfoides comunes y progenitores mieloides comunes (que son colonias de linaje de células sanguíneas mixtas)
- Los progenitores mieloides comunes dan lugar a progenitores específicos → unidades formadoras de colonias, que experimentan proliferación y diferenciación
Las unidades formadoras de colonias impactan en el desarrollo de más alto grado de maduración.

Principales factores de crecimiento hematopoyéticos y agentes farmacológicos

**Tabla: Principales factores de crecimiento hematopoyéticos y agentes farmacológicos**
Citocinas/factores de crecimiento	Función	Agente(s) farmacológico(s)
Eritropoyetina	Estimula la eritropoyesis, incluida la diferenciación	Epoetina alfa Darbepoetina alfa Metoxipolietilenglicol-epoetina beta
Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF)	Estimula las células progenitoras mieloides	Sargramostim
Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF)	Estimula las células precursoras de neutrófilos	Filgrastim Pegfilgrastim
Trombopoyetina (TPO)	Estimula la trombopoyesis	Romiplostim Eltrombopag Avatrombopag Lusutrombopag
IL-11	Estimula la trombopoyesis	Oprelvekin

Hematopoyesis de la médula ósea: proliferación y diferenciación de los elementos formes de la sangre.
IL-3: interleucina-3
CFU-GEMM: unidad formadora de colonias: granulocitos, eritrocitos, monocitos, megacariocitos
IL-2: interleucina-2
IL-6: interleucina-6
CFU-GM: unidad formadora de colonias-granulocitos-macrófagos
GM-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
M-CSF: factor estimulante de colonias de macrófagos
G-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos
IL-5: interleucina-5
NK: célula asesina natural
TPO: trombopoyetina
EPO: eritropoyetina
Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

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Hematopoiesis

Agentes Estimulantes de la Eritropoyesis

Definición

Los agentes estimulantes de la eritropoyesis son sustancias farmacológicas que estimulan la producción de eritrocitos y se utilizan para tratar la anemia debida a una variedad de afecciones.

Agentes

Epoetina alfa: eritropoyetina humana recombinante
Darbepoetina alfa: análogo de la eritropoyetina con cadenas de oligosacáridos adicionales
Metoxipolietilenglicol-epoetina beta: activador del receptor de eritropoyetina de acción prolongada

**Tabla: Mecanismo de acción, farmacocinética e indicaciones de los agentes estimulantes de la eritropoyesis**
Medicamento	Mecanismo de acción	Farmacocinética	Indicaciones
Epoetina alfa	Estimula la proliferación y diferenciación de células progenitoras Provoca la liberación de reticulocitos Aumenta la hemoglobina y el hematocrito	Intravenosa, subcutánea Absorción subcutánea lenta ↑ Reticulocitos en 10 días Efecto máximo: ↑ hemoglobina en 2 a 6 semanas Distribución similar al plasma extracelular Vida media de eliminación: ≤ 67 horas (Subcutánea) 4-13 horas (Intravenosa): ERC	Anemia de 2do grado por: Enfermedad renal crónica Quimioterapia Medicamento (zidovudina) ↓ Transfusión alogénica para cirugía electiva, no cardíaca, no vascular
Darbepoetina alfa		Intravenosa, subcutánea Absorción subcutánea lenta Efecto máximo: ↑ hemoglobina en 2 a 6 semanas Intravenosa: vida media más larga que la epoetina alfa Vida media de eliminación: 21 horas (intravenosa) 70 horas (Subcutánea); más corta en diálisis	Anemia de 2do grado por: Enfermedad renal crónica Quimioterapia
Metoxipolietilenglicol-epoetina beta		Intravenosa, Subcutánea Efecto máximo: ↑ hemoglobina en 7–15 días Vida media de eliminación: 119 horas (intravenosa) 124 horas (Subcutánea)	Anemia de 2do grado por ERC

Efectos secundarios

Cardiovasculares:
- Hipertensión
- ↑ Riesgo de IM
- Accidente cerebrovascular
- Tromboembolismo venoso
- Trombosis de acceso vascular
Náuseas y vómitos
Artralgia
Erupción, prurito y, en casos graves: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson
Progresión tumoral en ciertos tipos de cáncer
Convulsiones

Contraindicaciones

Reacciones hipersensibles
Hipertensión mal controlada
Aplasia eritrocitaria pura tras tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis
Las formulaciones que contienen peróxido de benzoílo están contraindicadas en recién nacidos y durante los períodos periparto y lactancia.

Factores de Crecimiento Mieloides

Definición

Los factores de crecimiento mieloides son agentes que estimulan la proliferación y diferenciación de ≥ 1 tipo de células mieloides y se utilizan para tratar los recuentos bajos de neutrófilos.

Agentes

G-CSF recombinante:
- Filgrastim (Neupogen)
- Pegfilgrastim (Neulasta) es una forma pegilada de G-CSF: la formulación permite una vida media más larga.
GM-CSF recombinante: sargramostim

**Tabla: Mecanismo de acción, farmacocinética e indicaciones de los factores de crecimiento mieloides**
Medicamento	Mecanismo de acción	Farmacocinética	Indicaciones
Filgrastim	Estimula las UFC-G ↑ Producción de neutrófilos	Intravenosa, subcutánea Efecto máximo: 2 a 8 horas (SC) Vida media de eliminación: aproximadamente 3,5 horas Degradado sistemáticamente	LMA (después de la inducción) Mielosupresión por quimioterapia Trasplante de médula ósea (TMO) (↓ neutropenia) Células progenitoras de sangre periférica para recolección de aféresis Síndrome de lesión hematopoyético por radiación Neutropenia crónica severa
Pegfilgrastim	Estimula las UFC-G ↑ Producción de neutrófilos	Intravenosa, subcutánea Efecto máximo: 24 horas Vida media de eliminación: 15–80 horas Se excreta mediante la unión a neutrófilos	Síndrome de lesión hematopoyético por radiación Previene la neutropenia en la quimioterapia
Sargramostim	Factor estimulante de colonias ↑ Mielopoyesis (proliferación, diferenciación y actividad de neutrófilos, eosinófilos, macrófagos, monocitos)	Intravenosa, subcutánea Efecto máximo: hasta 4 horas (subcutánea) ↑ Leucocitos en 1–2 semanas ↓ Leucocitos en 2 a 10 días después de la interrupción Vida media de eliminación: 3,8 horas (intravenosa), 1,4 horas (subcutánea)	LMA (después de la inducción) TMO alogénico o autólogo Moviliza células progenitoras autólogas de sangre periférica para su recolección (mediante leucaféresis) Acelera la reconstitución mieloide después del TMO Síndrome de lesión hematopoyético por radiación

TMO: trasplante de médula ósea
UFC-G: unidad formadora de colonias-granulocitos

Efectos secundarios

Filgrastim y pegfilgrastim:
- Dolor óseo
- Diarrea, náuseas, vómitos
- Ruptura esplénica
- Síndrome de dificultad respiratoria aguda, hemorragia alveolar
- Aortitis, dolor torácico
- Nefrotoxicidad
- Vasculitis cutánea
- Síndrome de fuga capilar
- Síndrome de Sweet: neutropenia febril aguda con hallazgos dermatológicos
- Crisis de células falciformes
- Leucocitosis (leucocitos ≥ 100 000/mm³)
- Síndrome mielodisplásico, LMA
Sargramostim:
- Arritmias cardíacas, hipertensión, edema, dolor torácico
- Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, ↑ bilirrubina
- ↑ Creatinina
- Síndrome de fuga capilar
- Hemorragia intraocular
- Leucocitosis
- Reacción de infusión
- Crecimiento tumoral (especialmente neoplasias malignas mieloides)

Contraindicaciones

Reacción alérgica/de hipersensibilidad grave
Para sargramostim: contraindicado con > 10% de blastos mieloides leucémicos (en MO o sangre periférica)

Factores de Crecimiento Trombopoyéticos

Definición

Los factores de crecimiento trombopoyéticos estimulan la trombopoyesis mediante la acción de la IL-11 o mediante la activación del receptor de TPO.

Agentes

Oprelvekin: IL-11 recombinante
Romiplostim: agonistas del receptor peptídico de TPO
Eltrombopag, lusutrombopag, avatrombopag: agonistas del receptor de TPO no peptídicos

**Tabla: Mecanismo de acción, farmacocinética e indicaciones de los factores de crecimiento trombopoyéticos**
Medicamento	Mecanismo de acción	Farmacocinética	Indicaciones
Oprelvekin	Estimula la megacariocitopoyesis y la trombopoyesis	Intravenosa, subcutánea Vida media: aproximadamente 7 horas ↑ Plaquetas en 5–9 días	Previene la trombocitopenia grave en pacientes que reciben quimioterapia para el cáncer no mieloide
Romiplostim	↑ Plaquetas al unirse al receptor de TPO	subcutánea Vida media: 3,5 días (promedio); hasta 34 días Aumento máximo de plaquetas: 12 a 16 días	Trombocitopenia inmune Síndrome hematopoyético del síndrome de radiación aguda
Eltrombopag	↑ Plaquetas al unirse al receptor de TPO	Oral Vida media: aproximadamente 32 horas Aumento máximo de plaquetas: 1 a 2 semanas Excreción fecal	Trombocitopenia inmune Anemia aplásica severa Trombocitopenia asociada a hepatitis C crónica

Efectos secundarios

Oprelvekin:
- Náuseas, vómitos, diarrea
- Disnea, tos, derrames pleurales
- Arritmias auriculares
- Edema
- Inyección conjuntival
- Visión borrosa
- Reacción en el sitio de la inyección
Romiplostim:
- Tromboembolismo
- Infección de las vías respiratorias superiores
- Mareo, cefalea
- Dolor abdominal, diarrea
- Artralgias
- Sarpullido
- Progresión del síndrome mielodisplásico → LMA
- Anticuerpos neutralizantes contra romiplostim
Eltrombopag:
- Tromboembolismo
- Infección de las vías respiratorias superiores
- Tos, faringitis
- Diarrea, vómitos
- Mialgia
- Anemia
- Catarata
- Hepatotoxicidad
- Progresión del síndrome mielodisplásico → LMA

Contraindicaciones

Para todos los agentes, la hipersensibilidad al medicamento o a los componentes es una contraindicación.

Referencias

Medscape Drug Information. (2020). Darbepoetin alfa (Rx). Retrieved June 25, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/aranesp-darbepoetin-alfa-342150#5
DeVita, V. T., Jr., Lawrence, T. S., Rosenberg, S. A. (2019). Devita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles & Practice of Oncology, 11th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer, pp. 1746–1748.
Elliott, S., Pham, E., Macdougall, I.C. (2008). Erythropoietins: a common mechanism of action. Exp Hematol 36:1573–1584. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18922615/
Medscape Drug Information. (2020). Epoetin alfa (Rx). Retrieved June 25, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/epogen-procrit-epoetin-alfa-342151#5
Medscape Drug Information. (2020). Filgrastim (Rx). Retrieved June 26, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/g-csf-neupogen-filgrastim-342164#4
Ghanima, W., Cooper, N., Rodeghiero, F., Godeau, B., Bussel, J. B. (2019). Thrombopoietin receptor agonists: ten years later. Haematologica 104:1112–1123. https://doi.org/10.3324/haematol.2018.212845
Hubulashvili, D., Marzella, N. (2009). Romiplostim (Nplate), a treatment option for immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura. Pharmacy and Therapeutics 34:482–485. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2799136/
Kuter, D. (2021). Clinical applications of thrombopoietin growth factors. UpToDate. Retrieved September 13, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-applications-of-thrombopoietic-growth-factors
Medscape Drug Information. (2019). Methoxy polyethylene glycol/epoetin beta (Rx). Retrieved June 25, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/mircera-methoxy-polyethylene-glycol-epoetin-beta-342153#5
Medscape Drug Information. (2019). Oprelvekin (Rx). Retrieved June 26, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/neumega-interleukin-11-oprelvekin-342165#4
Medscape Drug Information. (2021). Pegfilgrastim (Rx). Retrieved June 26, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/neulasta-fulphila-pegfilgrastim-342167#4
Medscape Drug Information. (2021). Romiplostim (Rx). Retrieved September 14, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/nplate-romiplostim-342177#5
Medscape Drug Information. (2019). Sargramostim (Rx). Retrieved September 14, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/leukine-sargramostim-342166#4
Schoener, B., Borger, J. (2021). Erythropoietin. StatPearls. Retrieved June 25, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK536997/
Zehnder, J. L. (2017). Agents used in cytopenias; hematopoietic growth factors. In: Katzung, B. G., et al. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology. New York: McGraw-Hill Medical, pp. 600–606.

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