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Factores de Crecimiento Hematopoyéticos

Los factores de crecimiento hematopoyéticos son una familia de glucoproteínas responsables de la proliferación y diferenciación de las células progenitoras hematopoyéticas en la médula ósea. La eritropoyetina, la trombopoyetina, el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) se utilizan en ciertos casos en los que la hematopoyesis normal está alterada debido a un tratamiento (e.g., quimioterapia) o una enfermedad subyacente (e.g., anemia aplásica). Comúnmente, los agentes estimulantes de la eritropoyesis se administran como parte del tratamiento de la anemia inducida por quimioterapia y la anemia secundaria a la ERC. G-CSF y GM-CSF se administran para tratar la neutropenia inducida por quimioterapia. Los agentes estimulantes de la trombopoyesis se utilizan en la prevención o el tratamiento de la trombocitopenia.

Última actualización: 12 May, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

Los factores de crecimiento hematopoyéticos son glucoproteínas que regulan la proliferación, diferenciación y maduración de las células progenitoras, así como la función de las células maduras.

Hematopoyesis

  • La hematopoyesis es la formación de células sanguíneas:
    • Las células sanguíneas tienen una vida útil limitada, por lo que la capacidad de producir dichas células es una función importante del cuerpo para la renovación continua.
    • La hematopoyesis del adulto se produce en la médula ósea.
    • La hematopoyesis fetal ocurre en diferentes órganos a medida que se desarrolla el feto:
      • Saco vitelino: 3–8 semanas
      • Hígado: 6 semanas–nacimiento
      • Bazo: 10–28 semanas
      • Médula ósea: después de 18 semanas
  • Las células madre hematopoyéticas se desarrollan en un microambiente complejo que consta de matriz extracelular y células del estroma:
    • Pasan por una serie de pasos → dan lugar a progenitores linfoides comunes y progenitores mieloides comunes (que son colonias de linaje de células sanguíneas mixtas)
    • Los progenitores mieloides comunes dan lugar a progenitores específicos → unidades formadoras de colonias, que experimentan proliferación y diferenciación
  • Las unidades formadoras de colonias impactan en el desarrollo de más alto grado de maduración.

Principales factores de crecimiento hematopoyéticos y agentes farmacológicos

Tabla: Principales factores de crecimiento hematopoyéticos y agentes farmacológicos
Citocinas/factores de crecimiento Función Agente(s) farmacológico(s)
Eritropoyetina Estimula la eritropoyesis, incluida la diferenciación
  • Epoetina alfa
  • Darbepoetina alfa
  • Metoxipolietilenglicol-epoetina beta
Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) Estimula las células progenitoras mieloides Sargramostim
Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) Estimula las células precursoras de neutrófilos
  • Filgrastim
  • Pegfilgrastim
Trombopoyetina (TPO) Estimula la trombopoyesis
  • Romiplostim
  • Eltrombopag
  • Avatrombopag
  • Lusutrombopag
IL-11 Estimula la trombopoyesis Oprelvekin
Hematopoyesis de la médula ósea

Hematopoyesis de la médula ósea: proliferación y diferenciación de los elementos formes de la sangre.
IL-3: interleucina-3
CFU-GEMM: unidad formadora de colonias: granulocitos, eritrocitos, monocitos, megacariocitos
IL-2: interleucina-2
IL-6: interleucina-6
CFU-GM: unidad formadora de colonias-granulocitos-macrófagos
GM-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
M-CSF: factor estimulante de colonias de macrófagos
G-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos
IL-5: interleucina-5
NK: célula asesina natural
TPO: trombopoyetina
EPO: eritropoyetina

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Agentes Estimulantes de la Eritropoyesis

Definición

Los agentes estimulantes de la eritropoyesis son sustancias farmacológicas que estimulan la producción de eritrocitos y se utilizan para tratar la anemia debida a una variedad de afecciones.

Agentes

  • Epoetina alfa: eritropoyetina humana recombinante
  • Darbepoetina alfa: análogo de la eritropoyetina con cadenas de oligosacáridos adicionales
  • Metoxipolietilenglicol-epoetina beta: activador del receptor de eritropoyetina de acción prolongada
Tabla: Mecanismo de acción, farmacocinética e indicaciones de los agentes estimulantes de la eritropoyesis
Medicamento Mecanismo de acción Farmacocinética Indicaciones
Epoetina alfa
  • Estimula la proliferación y diferenciación de células progenitoras
  • Provoca la liberación de reticulocitos
  • Aumenta la hemoglobina y el hematocrito
  • Intravenosa, subcutánea
  • Absorción subcutánea lenta
  • ↑ Reticulocitos en 10 días
  • Efecto máximo: ↑ hemoglobina en 2 a 6 semanas
  • Distribución similar al plasma extracelular
  • Vida media de eliminación:
    • ≤ 67 horas (Subcutánea)
    • 4-13 horas (Intravenosa): ERC
  • Anemia de 2do grado por:
    • Enfermedad renal crónica
    • Quimioterapia
    • Medicamento (zidovudina)
  • ↓ Transfusión alogénica para cirugía electiva, no cardíaca, no vascular
Darbepoetina alfa
  • Intravenosa, subcutánea
  • Absorción subcutánea lenta
  • Efecto máximo: ↑ hemoglobina en 2 a 6 semanas
  • Intravenosa: vida media más larga que la epoetina alfa
  • Vida media de eliminación:
    • 21 horas (intravenosa)
    • 70 horas (Subcutánea); más corta en diálisis
Anemia de 2do grado por:
  • Enfermedad renal crónica
  • Quimioterapia
Metoxipolietilenglicol-epoetina beta
  • Intravenosa, Subcutánea
  • Efecto máximo: ↑ hemoglobina en 7–15 días
  • Vida media de eliminación:
    • 119 horas (intravenosa)
    • 124 horas (Subcutánea)
Anemia de 2do grado por ERC

Efectos secundarios

  • Cardiovasculares:
    • Hipertensión
    • ↑ Riesgo de IM
    • Accidente cerebrovascular
    • Tromboembolismo venoso
    • Trombosis de acceso vascular
  • Náuseas y vómitos
  • Artralgia
  • Erupción, prurito y, en casos graves: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson
  • Progresión tumoral en ciertos tipos de cáncer
  • Convulsiones

Contraindicaciones

  • Reacciones hipersensibles
  • Hipertensión mal controlada
  • Aplasia eritrocitaria pura tras tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis
  • Las formulaciones que contienen peróxido de benzoílo están contraindicadas en recién nacidos y durante los períodos periparto y lactancia.

Factores de Crecimiento Mieloides

Definición

Los factores de crecimiento mieloides son agentes que estimulan la proliferación y diferenciación de ≥ 1 tipo de células mieloides y se utilizan para tratar los recuentos bajos de neutrófilos.

Agentes

  • G-CSF recombinante:
    • Filgrastim (Neupogen)
    • Pegfilgrastim (Neulasta) es una forma pegilada de G-CSF: la formulación permite una vida media más larga.
  • GM-CSF recombinante: sargramostim
Tabla: Mecanismo de acción, farmacocinética e indicaciones de los factores de crecimiento mieloides
Medicamento Mecanismo de acción Farmacocinética Indicaciones
Filgrastim
  • Estimula las UFC-G
  • ↑ Producción de neutrófilos
  • Intravenosa, subcutánea
  • Efecto máximo: 2 a 8 horas (SC)
  • Vida media de eliminación: aproximadamente 3,5 horas
  • Degradado sistemáticamente
  • LMA (después de la inducción)
  • Mielosupresión por quimioterapia
  • Trasplante de médula ósea (TMO) (↓ neutropenia)
  • Células progenitoras de sangre periférica para recolección de aféresis
  • Síndrome de lesión hematopoyético por radiación
  • Neutropenia crónica severa
Pegfilgrastim
  • Intravenosa, subcutánea
  • Efecto máximo: 24 horas
  • Vida media de eliminación: 15–80 horas
  • Se excreta mediante la unión a neutrófilos
  • Síndrome de lesión hematopoyético por radiación
  • Previene la neutropenia en la quimioterapia
Sargramostim
  • Factor estimulante de colonias
  • ↑ Mielopoyesis (proliferación, diferenciación y actividad de neutrófilos, eosinófilos, macrófagos, monocitos)
  • Intravenosa, subcutánea
  • Efecto máximo: hasta 4 horas (subcutánea)
  • ↑ Leucocitos en 1–2 semanas
  • ↓ Leucocitos en 2 a 10 días después de la interrupción
  • Vida media de eliminación: 3,8 horas (intravenosa), 1,4 horas (subcutánea)
  • LMA (después de la inducción)
  • TMO alogénico o autólogo
  • Moviliza células progenitoras autólogas de sangre periférica para su recolección (mediante leucaféresis)
  • Acelera la reconstitución mieloide después del TMO
  • Síndrome de lesión hematopoyético por radiación
TMO: trasplante de médula ósea
UFC-G: unidad formadora de colonias-granulocitos

Efectos secundarios

  • Filgrastim y pegfilgrastim:
    • Dolor óseo
    • Diarrea, náuseas, vómitos
    • Ruptura esplénica
    • Síndrome de dificultad respiratoria aguda, hemorragia alveolar
    • Aortitis, dolor torácico
    • Nefrotoxicidad
    • Vasculitis cutánea
    • Síndrome de fuga capilar
    • Síndrome de Sweet: neutropenia febril aguda con hallazgos dermatológicos
    • Crisis de células falciformes
    • Leucocitosis (leucocitos ≥ 100 000/mm³)
    • Síndrome mielodisplásico, LMA
  • Sargramostim:
    • Arritmias cardíacas, hipertensión, edema, dolor torácico
    • Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, ↑ bilirrubina
    • ↑ Creatinina
    • Síndrome de fuga capilar
    • Hemorragia intraocular
    • Leucocitosis
    • Reacción de infusión
    • Crecimiento tumoral (especialmente neoplasias malignas mieloides)

Contraindicaciones

  • Reacción alérgica/de hipersensibilidad grave
  • Para sargramostim: contraindicado con > 10% de blastos mieloides leucémicos (en MO o sangre periférica)

Factores de Crecimiento Trombopoyéticos

Definición

Los factores de crecimiento trombopoyéticos estimulan la trombopoyesis mediante la acción de la IL-11 o mediante la activación del receptor de TPO.

Agentes

  • Oprelvekin: IL-11 recombinante
  • Romiplostim: agonistas del receptor peptídico de TPO
  • Eltrombopag, lusutrombopag, avatrombopag: agonistas del receptor de TPO no peptídicos
Tabla: Mecanismo de acción, farmacocinética e indicaciones de los factores de crecimiento trombopoyéticos
Medicamento Mecanismo de acción Farmacocinética Indicaciones
Oprelvekin Estimula la megacariocitopoyesis y la trombopoyesis
  • Intravenosa, subcutánea
  • Vida media: aproximadamente 7 horas
  • ↑ Plaquetas en 5–9 días
Previene la trombocitopenia grave en pacientes que reciben quimioterapia para el cáncer no mieloide
Romiplostim ↑ Plaquetas al unirse al receptor de TPO
  • subcutánea
  • Vida media: 3,5 días (promedio); hasta 34 días
  • Aumento máximo de plaquetas: 12 a 16 días
  • Trombocitopenia inmune
  • Síndrome hematopoyético del síndrome de radiación aguda
Eltrombopag
  • Oral
  • Vida media: aproximadamente 32 horas
  • Aumento máximo de plaquetas: 1 a 2 semanas
  • Excreción fecal
  • Trombocitopenia inmune
  • Anemia aplásica severa
  • Trombocitopenia asociada a hepatitis C crónica

Efectos secundarios

  • Oprelvekin:
    • Náuseas, vómitos, diarrea
    • Disnea, tos, derrames pleurales
    • Arritmias auriculares
    • Edema
    • Inyección conjuntival
    • Visión borrosa
    • Reacción en el sitio de la inyección
  • Romiplostim:
    • Tromboembolismo
    • Infección de las vías respiratorias superiores
    • Mareo, cefalea
    • Dolor abdominal, diarrea
    • Artralgias
    • Sarpullido
    • Progresión del síndrome mielodisplásico → LMA
    • Anticuerpos neutralizantes contra romiplostim
  • Eltrombopag:
    • Tromboembolismo
    • Infección de las vías respiratorias superiores
    • Tos, faringitis
    • Diarrea, vómitos
    • Mialgia
    • Anemia
    • Catarata
    • Hepatotoxicidad
    • Progresión del síndrome mielodisplásico → LMA

Contraindicaciones

Para todos los agentes, la hipersensibilidad al medicamento o a los componentes es una contraindicación.

Referencias

  1. Medscape Drug Information. (2020). Darbepoetin alfa (Rx). Retrieved June 25, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/aranesp-darbepoetin-alfa-342150#5
  2. DeVita, V. T., Jr., Lawrence, T. S., Rosenberg, S. A. (2019). Devita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles & Practice of Oncology, 11th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer, pp. 1746–1748.
  3. Elliott, S., Pham, E., Macdougall, I.C. (2008). Erythropoietins: a common mechanism of action. Exp Hematol 36:1573–1584. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18922615/
  4. Medscape Drug Information. (2020). Epoetin alfa (Rx). Retrieved June 25, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/epogen-procrit-epoetin-alfa-342151#5
  5. Medscape Drug Information. (2020). Filgrastim (Rx). Retrieved June 26, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/g-csf-neupogen-filgrastim-342164#4
  6. Ghanima, W., Cooper, N., Rodeghiero, F., Godeau, B., Bussel, J. B. (2019). Thrombopoietin receptor agonists: ten years later. Haematologica 104:1112–1123. https://doi.org/10.3324/haematol.2018.212845
  7. Hubulashvili, D., Marzella, N. (2009). Romiplostim (Nplate), a treatment option for immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura. Pharmacy and Therapeutics 34:482–485. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2799136/
  8. Kuter, D. (2021). Clinical applications of thrombopoietin growth factors. UpToDate. Retrieved September 13, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-applications-of-thrombopoietic-growth-factors
  9. Medscape Drug Information. (2019). Methoxy polyethylene glycol/epoetin beta (Rx). Retrieved June 25, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/mircera-methoxy-polyethylene-glycol-epoetin-beta-342153#5
  10. Medscape Drug Information. (2019). Oprelvekin (Rx). Retrieved June 26, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/neumega-interleukin-11-oprelvekin-342165#4
  11. Medscape Drug Information. (2021). Pegfilgrastim (Rx). Retrieved June 26, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/neulasta-fulphila-pegfilgrastim-342167#4
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