Leishmania/Leishmaniose

Características Gerais

Leishmania Leishmania Leishmania species are obligate intracellular parasites that are transmitted by an infected sandfly. The disease is endemic to Asia, the Middle East, Africa, the Mediterranean, and South and Central America. Clinical presentation varies, dependent on the pathogenicity of the species and the host’s immune response. Leishmania/Leishmaniasis spp.

• Estrutura:
  • Unicelular, com corpo esguio e flagelo polar (dependendo da forma)
  • Espécies morfologicamente semelhantes, mas com características moleculares diferentes
• 2 formas:
  • Promastigota: microorganismo flagelado extracelular encontrado no flebótomo
  • Amastigota: microorganismo intracelular obrigatório, ovóide e não flagelado, encontrado no hospedeiro humano ou animal
• Doenças associadas:
  • Leishmaniose cutânea (LC), também conhecida por:
    • Úlcera oriental
    • Úlcera de Chiclero
    • Úlcera de Bagdad
  • Leishmaniose mucosa ou mucocutânea (também conhecida por espúndia)
  • Leishmaniose visceral (LV; também denominada kala-azar ou “febre negra”)

Espécies clinicamente relevantes

• Leishmania donovani Leishmania donovani A parasitic hemoflagellate of the subgenus Leishmania Leishmania that infects man and animals and causes visceral leishmaniasis. The sandfly genera phlebotomus and lutzomyia are the vectors. Leishmania/Leishmaniasis (L. donovani), L. infantum L. infantum A parasitic hemoflagellate of the subgenus Leishmania Leishmania that infects man and animals and causes visceral leishmaniasis. Human infections are confined almost entirely to children. This parasite is commonly seen in dogs, other canidae, and porcupines with humans considered only an accidental host. Transmission is by phlebotomus sandflies. Leishmania/Leishmaniasis (LV)
• L. tropica L. tropica A parasitic hemoflagellate of the subgenus Leishmania Leishmania that infects man and rodents. This taxonomic complex includes species which cause a disease called oriental sore which is a form of cutaneous leishmaniasis of the old world. Leishmania/Leishmaniasis, L. major L. major A parasitic hemoflagellate of the subgenus Leishmania Leishmania that infects man and animals and causes cutaneous leishmaniasis of the old world. Transmission is by phlebotomus sandflies. Leishmania/Leishmaniasis (LV do Velho Mundo)
• L. mexicana L. mexicana A parasitic hemoflagellate of the subgenus Leishmania Leishmania that infects man and animals including rodents. The Leishmania mexicana complex causes both cutaneous and diffuse cutaneous leishmaniasis and includes the subspecies amazonensis, garnhami, mexicana, pifanoi, and venezuelensis. L. M. Mexicana causes chiclero ulcer, a form of cutaneous leishmaniasis in the new world. The sandfly, lutzomyia, appears to be the vector. Leishmania/Leishmaniasis (LC do Novo Mundo)
• L. braziliensis L. braziliensis A parasitic hemoflagellate of the subgenus Leishmania viannia that infects man and animals. It causes cutaneous, diffuse cutaneous, and mucocutaneous leishmaniasis depending on the subspecies of this organism. The sandfly, lutzomyia, is the vector. The Leishmania braziliensis complex includes the subspecies braziliensis and peruviana. Uta, a form of cutaneous leishmaniasis in the new world, is caused by the subspecies peruviana. Leishmania/Leishmaniasis, L. panamensis L. panamensis Leishmania/Leishmaniasis, e L. peruviana L. peruviana Leishmania/Leishmaniasis (leishmaniose mucocutânea)

Epidemiologia

• Prevalência global: 4,8 milhões
• 20.000-30.000 mortes por ano
• Áreas geográficas afetadas:
  • Leishmaniose do Velho Mundo:
    • Espécies encontradas em África, Ásia e Europa
    • Associada a doenças cutâneas ou viscerais
  • Leishmaniose do Novo Mundo:
    • Espécies encontradas na América (predominantemente na América Central e do Sul)
    • Associada a doenças cutâneas, mucocutâneas e viscerais

Patogénese

Reservatórios e transmissão

• Reservatórios: mamíferos (e.g., cães, roedores e raposas)
• Transmissão:
  • Picada de um flebótomo infetado (vetor):
    • Antroponótica (de humanos infetados para humanos saudáveis)
    • Zoonótica (de animais infetados para humanos saudáveis)
  • A transmissão de humano para humano também pode ocorrer através de partilha de agulhas infetadas.

Fisiopatologia

Nos flebótomos:

• As moscas-da-areia noturnas ingerem formas amastigotas de um hospedeiro zoonótico.
• No intestino, as formas amastigotas transformam-se em promastigotas flagelados e multiplicam-se.
• As formas promastigotas acabam por migrar para a probóscide.
• Quando o flebótomo morde um humano, as formas promastigotas são então injetadas na pele.

Nos humanos:

• Promastigotas:
  • São fagocitados por macrófagos
  • Perdem o flagelo e transformam-se em amastigotas
• Os amastigotas multiplicam-se dentro dos fagolisossomas e aparecem sob manchas com um formato distinto: os corpos de Leishman-Donovan.
• Evasão e sobrevivência facilitadas por:
  • Lipofosfoglicanos de superfície (↓ fixação ao complemento, ↑ inativação do complemento)
  • Fosfatase ácida de membrana: ↓ explosão oxidativa de macrófagos e enzimas lisossómicas
  • Supressão dos linfócitos T CD4+
• A multiplicação de amastigotas leva à ruptura das células:
  • Disseminação dos microorganismos para outras células
  • Permitindo que o microorganismo seja possivelmente ingerido por um flebótomo.

Evolução da doença

• Depende da patogenicidade da espécie e da resposta imune do hospedeiro.
• LC localizada:
  • As espécies que obtêm uma resposta imune celular adequada (linfócitos T CD4+) levam à libertação de óxido nítrico tóxico pelos macrófagos, que diminui os parasitas.
  • A doença tem uma eventual resolução espontânea com lesões que desaparecem.
• Leishmaniose mucosa ou mucocutânea:
  • Sequência semelhante à LC, mas seguida de lesões secundárias após semanas a meses
  • Destruição de tecidos observada principalmente em estruturas nasofaríngeas
• LV:
  • Outras estirpes não conseguem gerar uma resposta imune celular, resultando em infeção disseminada.
  • Disseminação pela circulação sanguínea até às células reticuloendoteliais: fígado, baço, medula óssea e gânglios linfáticos

Apresentação Clínica

Leishmaniose cutânea (LC)

• Estirpes responsáveis:
  • L. tropica L. tropica A parasitic hemoflagellate of the subgenus Leishmania Leishmania that infects man and rodents. This taxonomic complex includes species which cause a disease called oriental sore which is a form of cutaneous leishmaniasis of the old world. Leishmania/Leishmaniasis
  • L. mexicana L. mexicana A parasitic hemoflagellate of the subgenus Leishmania Leishmania that infects man and animals including rodents. The Leishmania mexicana complex causes both cutaneous and diffuse cutaneous leishmaniasis and includes the subspecies amazonensis, garnhami, mexicana, pifanoi, and venezuelensis. L. M. Mexicana causes chiclero ulcer, a form of cutaneous leishmaniasis in the new world. The sandfly, lutzomyia, appears to be the vector. Leishmania/Leishmaniasis
  • L. major L. major A parasitic hemoflagellate of the subgenus Leishmania Leishmania that infects man and animals and causes cutaneous leishmaniasis of the old world. Transmission is by phlebotomus sandflies. Leishmania/Leishmaniasis
• Período de incubação: semanas a meses
• Espectro de doenças cutâneas:
  • LC localizada:
    • A mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum
    • Uma única ou várias pápulas cor-de-rosa indolores, no local da picada.
    • Afeta as áreas expostas
    • As lesões aumentam e ulceram centralmente, cobertas por uma escara hiperqueratósica ou material fibrinoso branco.
    • Podem haver lesões satélite
    • Muitas vezes resolve após meses, deixando uma cicatriz despigmentada.
  • Leishmaniose recidivante (LR):
    • Associada à L. tropica L. tropica A parasitic hemoflagellate of the subgenus Leishmania Leishmania that infects man and rodents. This taxonomic complex includes species which cause a disease called oriental sore which is a form of cutaneous leishmaniasis of the old world. Leishmania/Leishmaniasis
    • As pápulas desenvolvem-se em redor da cicatriz de uma lesão primária cicatrizada.
    • Pode aparecer muitos anos após um trauma na mesma localização da lesão cicatrizada
  • LC Difusa (LCD):
    • Desenvolve-se uma lesão localizada, sem úlcera.
    • Os amastigotas disseminam-se por outras áreas cutâneas, manifestando-se com nódulos ou placas.
    • Afeta a face e as superfícies dos membros extensores e pode mesmo afetar o corpo todo.
    • Os doentes de risco apresentam um defeito na resposta imune mediada por células (a biópsia revela uma reação linfocítica mínima).

Leishmaniose mucocutânea

• Estirpes responsáveis:
  • L. braziliensis L. braziliensis A parasitic hemoflagellate of the subgenus Leishmania viannia that infects man and animals. It causes cutaneous, diffuse cutaneous, and mucocutaneous leishmaniasis depending on the subspecies of this organism. The sandfly, lutzomyia, is the vector. The Leishmania braziliensis complex includes the subspecies braziliensis and peruviana. Uta, a form of cutaneous leishmaniasis in the new world, is caused by the subspecies peruviana. Leishmania/Leishmaniasis
  • L. panamensis L. panamensis Leishmania/Leishmaniasis
  • L. peruviana L. peruviana Leishmania/Leishmaniasis
• Período de incubação: semanas
• Sinais e sintomas:
  • As lesões podem ser únicas ou múltiplas.
  • As lesões da mucosa, destrutivas e dolorosas, afetam a mucosa nasofaríngea e palatina (e, ocasionalmente, o períneo).
  • Pode destruir completamente o septo nasal
  • Apresenta-se com secreções mucosas, dor e deformações

Leishmaniose visceral (LV)

• Estirpes responsáveis:
  • L. donovani
  • L. Infantum L. infantum A parasitic hemoflagellate of the subgenus Leishmania Leishmania that infects man and animals and causes visceral leishmaniasis. Human infections are confined almost entirely to children. This parasite is commonly seen in dogs, other canidae, and porcupines with humans considered only an accidental host. Transmission is by phlebotomus sandflies. Leishmania/Leishmaniasis
• Período de incubação: 2-6 meses (mas pode durar até 24 meses)
• Sinais e sintomas:
  • A disseminação ocorre desde a lesão inicial até às células reticuloendoteliais, incluindo o baço, fígado, gânglios linfáticos e medula óssea.
  • Sintomas sistémicos:
    • Febre, rigidez e arrepios
    • Anorexia Anorexia The lack or loss of appetite accompanied by an aversion to food and the inability to eat. It is the defining characteristic of the disorder anorexia nervosa. Anorexia Nervosa
    • Perda de peso
  • Hiperpigmentação da pele
  • Linfadenopatia
  • Desconforto abdominal (secundário à hepatoesplenomegalia)
  • Palidez (secundária à anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types resultante de sequestro esplénico ou supressão da medula óssea)
  • Erupção e hemorragia petequial (por trombocitopenia e/ou pancitopenia por disfunção da medula óssea)
  • Na doença avançada: ascite e edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema (pela hipoalbuminemia)
  • Leishmaniose dérmica pós-Kala-Azar ( PKDL PKDL Leishmania/Leishmaniasis):
    • Na Índia, Sudão e outros países da África Oriental, alguns desenvolvem lesões cutâneas durante a LV ou após o seu tratamento.
    • Apresenta-se com máculas hipopigmentadas, pápulas ou nódulos; é possível a infiltração da pele e mucosa oral

Diagnóstico

Métodos de diagnóstico

• Dependentes da história (incluindo viagens) e dos achados clínicos
• Espécies:
  • LC: aspiração, raspagem ou biópsia da lesão cutânea
  • Leishmaniose mucosa: biópsia da mucosa, raspagens dentárias
  • LV: aspirado de medula óssea, fígado, gânglios linfáticos ou baço
• Testes Testes Gonadal Hormones:
  • Observação histopatológica da espécie:
    • Uso de coloração de Giemsa, Leishman, ou Wright
    • Visualização de corpos amastigotas ou corpos de Leishman-Donovan (microorganismos redondos com núcleo, citoplasma e cinetoplasma em forma de bastão)
  • Cultura de aspirado de tecido (resultados em cerca de 1-3 semanas)
  • Testes moleculares (requerem laboratórios especializados): reação em cadeia da polimerase (PCR – “polymerase chain reaction”)
  • Teste cutâneo (teste cutâneo de Montenegro):
    • Injeção de promastigotas mortos; ≥ 5-mm de área de endurecimento é positivo
    • Utilizado na LC (exceto na forma difusa)
    • Teste positivo: infeção presente ou antiga (resolvida)
    • Teste negativo em pacientes imunodeprimidos, LV ativa (torna-se positivo após o tratamento)
    • Indisponível nos Estados Unidos

Testes Testes Gonadal Hormones adicionais para a LV

• Serologia ou deteção de anticorpos:
  • Teste de imunoabsorção enzimática ( ELISA ELISA An immunoassay utilizing an antibody labeled with an enzyme marker such as horseradish peroxidase. While either the enzyme or the antibody is bound to an immunosorbent substrate, they both retain their biologic activity; the change in enzyme activity as a result of the enzyme-antibody-antigen reaction is proportional to the concentration of the antigen and can be measured spectrophotometrically or with the naked eye. Many variations of the method have been developed. St. Louis Encephalitis Virus)
  • Teste de anticorpos imunofluorescentes indiretos (IFAT)
• Teste imunocromatográfico rápido:
  • Deteta anticorpos para um antigénio recombinante rK39 (39 aminoácidos na região da cinesina de L. infantum L. infantum A parasitic hemoflagellate of the subgenus Leishmania Leishmania that infects man and animals and causes visceral leishmaniasis. Human infections are confined almost entirely to children. This parasite is commonly seen in dogs, other canidae, and porcupines with humans considered only an accidental host. Transmission is by phlebotomus sandflies. Leishmania/Leishmaniasis)
  • Utilizados na área (resultados em cerca de 15 minutos)
  • Sangue ou soro da picada
  • Positivo durante anos, logo não é utilizado na deteção de recidiva ou cura
• Hemograma completo: ↓ glóbulos brancos, hemoglobina, plaquetas
• Alteração dos parâmetros hepáticos

Tratamento

Leishmaniose cutânea

• A maioria das lesões não complicadas (pequenas (< 1 cm), lesão única em pacientes imunocompetentes) resolvem espontaneamente.
• O tratamento acelera a cura e diminui a sobreinfeção e o tempo de cicatrização.
• Tratamento local recomendado em:
  • Lesões persistentes ou disseminadas
  • Lesões no rosto ou nas mãos
• Opções de tratamento local:
  • Crioterapia
  • Tratamento com calor Calor Inflammation local
  • Fármacos antimoniais pentavalentes intralesionais
  • Paromomicina tópica
• Tratamento sistémico recomendado:
  • LC Difusa, LR
  • Lesão de grandes dimensões (≥ 5 cm)
  • Lesões múltiplas cutâneas (> 4)
  • Nódulos subcutâneos
  • Pacientes imunodeprimidos com LC
  • Resistência ao tratamento local
• Opções de tratamento sistémico:
  • Miltefosina
  • Azóis
  • Anfotericina desoxicolato
  • Anfotericina lipossomal B
  • Fármacos antimoniais pentavalentes (estibogluconato de sódio, antimoniato de meglumina)
  • Pentamidina

Leishmaniose mucocutânea

• Fármacos antimoniais pentavalentes (com pentoxifilina)
• Anfotericina lipossomal B
• Miltefosina

LV

• Anfotericina lipossomal B ( mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome utilizada na América e Europa)
• Fármacos antimoniais pentavalentes
• Miltefosina
• Tratar a infeção por VIH, se presente, quando tolerado pelo paciente.
• Prognóstico: taxa de mortalidade de 75%–90% sem tratamento

Prevenção

• Reduzir a carga de flebótomos, pulverizando as áreas de estar/dormir com inseticida.
• Minimizar a exposição a flebótomos:
  • Reduzir o tempo ao ar AR Aortic regurgitation (AR) is a cardiac condition characterized by the backflow of blood from the aorta to the left ventricle during diastole. Aortic regurgitation is associated with an abnormal aortic valve and/or aortic root stemming from multiple causes, commonly rheumatic heart disease as well as congenital and degenerative valvular disorders. Aortic Regurgitation livre desde o amanhecer até ao anoitecer.
  • Usar redes mosquiteiras pulverizadas com inseticida.
  • Aplicar repelente de insetos na pele exposta.

Comparação de Protozoários Flagelados

Diagnósticos Diferenciais

• Histoplasmose: infeção fúngica que pode apresentar lesões cutâneas (nódulos, úlceras, placas). A histoplasmose também se propaga até aos gânglios linfáticos, fígado, baço e medula óssea por disseminação hematogénica, em pacientes imunodeprimidos. No entanto, a doença pulmonar é a manifestação mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum. Testes Testes Gonadal Hormones de urina e antigénio sérico e cultura com história de viagens podem ajudar a diferenciar o agente etiológico.
• Coccidioidomicose: infeção fúngica que se manifesta principalmente com sintomas pulmonares. Também podem surgir nódulos eritematosos dolorosos. O hemograma pode mostrar leucocitose e eosinofilia. A história clínica e os testes Testes Gonadal Hormones serológicos orientam para o diagnóstico.
• Lepra: doença causada por Mycobacterium leprae Mycobacterium leprae A species of gram-positive, aerobic bacteria that causes leprosy in man. Its organisms are generally arranged in clumps, rounded masses, or in groups of bacilli side by side. Mycobacterium, apresenta-se frequentemente com manifestações cutâneas semelhantes, que causam cicatrizes e deformações. A lepra afeta a pele e os nervos periféricos. A lepra provoca muitas vezes uma desfiguração grave associada a neuropatia, diferenciando-se assim da leishmaniose.
• Carcinoma espinhocelular: as ulcerações centrais podem ser confundidas com um carcinoma espinocelular. A biópsia e a história de viagens são úteis para distinguir as lesões cutâneas.
• Esporotricose: infeção causada por Sporothrix schenckii. A infeção linfocutânea é a forma mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum e apresenta-se como a nocardiose cutânea (inoculação do solo através da pele com lesão(ões) eritematosa(s) nodular(es) ao longo dos vasos linfáticos). A cultura do material aspirado ajuda na distinção dos microorganismos.
• Malária: doença infeciosa transmitida por mosquitos causada por microrganismos unicelulares do grupo Plasmodium Plasmodium A genus of protozoa that comprise the malaria parasites of mammals. Four species infect humans (although occasional infections with primate malarias may occur). These are plasmodium falciparum; plasmodium malariae; plasmodium ovale, and plasmodium vivax. Species causing infection in vertebrates other than man include: plasmodium berghei; plasmodium chabaudi; p. Vinckei, and plasmodium yoelii in rodents; p. Brasilianum, plasmodium cynomolgi; and plasmodium knowlesi in monkeys; and plasmodium gallinaceum in chickens. Antimalarial Drugs. A malária apresenta-se com febre e calafrios em intervalos, com anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types e esplenomegalia, entre outros achados semelhantes à LV. A história clínica e o esfregaço de sangue periférico (que identifica o parasita infecioso) ajudam no diagnóstico.