Histoplasma/Histoplasmose

Características Gerais do Histoplasma

Características

• Morfologia: fungo dimórfico termicamente
  • Temperatura ambiente (baixa): forma de bolor / mofo
  • Temperatura corporal (alta): forma de levedura
• Características:
  • Aeróbico obrigatório
  • Forma de bolor:
    • Micélio septado: fino e ramificado
    • Produz micro e macroconídios tuberculados
  • Forma de levedura:
    • Reprodução por gemulação
    • Ligeiramente oval
    • 2–4 µm de diâmetro
    • Encontrada exclusivamente nos macrófagos

Espécies clinicamente relevantes

• H. capsulatum var. capsulatum
• H. capsulatum var. duboisii: existe principalmente em África

Formas de doença

• Histoplasmose pulmonar:
  • Assintomática
  • Sintomática
  • Difusa aguda
  • Pulmonar crónica
• Histoplasmose disseminada:
  • SNC
  • GI
  • Lesões cutâneas
  • Glândulas suprarrenais

Mnemónica

A histoplasmose é uma infeção causada por um fungo dimórfico. Lembrar a seguinte mnemónica para recordar as formas como o fungo existe:

• “ Mold Mold Mycology in the cold” (bolor no frio)
• “ Yeast Yeast A general term for single-celled rounded fungi that reproduce by budding. Brewers’ and bakers’ yeasts are saccharomyces cerevisiae; therapeutic dried yeast is yeast, dried. Mycology in the heat Heat Inflammation” (levedura no calor Calor Inflammation)

Epidemiologia

Frequência

• Infeção fúngica endémica nos EUA mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum
• Incidência nos EUA: 1 a 2 casos por 100.000 habitantes
• Prevalência geográfica:
  • EUA: elevada exposição nos vales dos rios Mississippi/Ohio (60-90% de exposição ao longo da vida nessas regiões)
  • No mundo:
    • América do Sul e Central
    • África
    • Índia
  • Austrália

Morbilidade e mortalidade

• O prognóstico pode variar consoante a gravidade, duração e estado imunológico do hospedeiro.
• Doença leve: tipicamente desfechos favoráveis
• Mortalidade na doença grave (apesar da hospitalização):
  • 5% em crianças
  • 8% em adultos
• A histoplasmose pulmonar crónica é mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome provável em indivíduos com doença pulmonar subjacente (particularmente enfisema).
• Histoplasmose disseminada:
  • Adultos imunocompetentes: 1 em cada 2.000 casos de histoplasmose
  • Indivíduos imunocomprometidos: 4%–27% de mortalidade nos casos graves

Patogénese

Processo de infeção

• Habitat:
  • Encontrado em solo contaminado com excrementos de pássaros ou morcegos
  • Os excrementos aumentam o teor de nitrogénio → favorável para a esporulação
  • Locais comuns:
    • Galinheiros
    • Edifícios agrícolas
    • Edifícios abandonados
    • Cavernas
• Transmissão:
  • Inalação pelo trato respiratório
  • Deposição nos alvéolos pulmonares
  • As exposições acontecem em espeleólogos e em indivíduos envolvidos na construção ou na agricultura.
• Fatores de virulência:
  • Sideróforos: apoiam o crescimento da levedura intracelular
  • Melanina:
    • Encontrada na parede celular
    • Diminui os mecanismos de defesa do hospedeiro
    • Diminui a suscetibilidade da levedura aos fármacos antifúngicos
  • Proteínas de choque térmico (HSPs, pela sigla em inglês):
    • HSP60: previne a ativação significativa dos fagócitos
    • HSP82: tem um papel no desenvolvimento de leveduras e no stress celular
  • Gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics específico da fase de levedura 3 (YPS-3, pela sigla em inglês):
    • Encontrado na parede celular
    • Função desconhecida
  • A proteína de ligação ao cálcio otimiza as condições fagolisossomais para o crescimento das leveduras.
  • α-(1,3)-glucano: função antigénica
• Patogenicidade e processo da doença:
  • Os microconídios são fagocitados por macrófagos.
  • Ocorre a conversão para a forma de levedura.
  • A levedura multiplica-se nos macrófagos alveolares.
  • A levedura em proliferação destrói os macrófagos e é então ingerida pelos fagócitos recrutados.
  • O H. capsulatum sobrevive através da captura de ferro e da modulação do pH pH The quantitative measurement of the acidity or basicity of a solution. Acid-Base Balance (para neutro), diminuindo assim o efeito de morte dos fagolisossomas.
  • O ciclo continua, permitindo a disseminação da infeção para os gânglios hilares.
  • Os macrófagos ajudam na disseminação do organismo pelo sistema linfático.

Fatores de risco do hospedeiro

• Infeção por VIH
• Imunodeficiências primárias
• Doenças imunossupressoras
• Recetores de transplante
• Fármacos imunossupressores:
  • Infeção fúngica mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum em doentes a fazer inibidores do TNF- α
  • Glucocorticoides
  • Terapêuticas de prevenção da rejeição de transplantes de órgãos sólidos
• Extremos de idade
• Exposição a um inóculo pesado

Apresentação Clínica

Achados gerais

A apresentação clínica varia consoante o estado imunológico do hospedeiro e os fatores de risco subjacentes.

• A exposição ao Histoplasma Histoplasma Histoplasmosis is an infection caused by Histoplasma capsulatum, a dimorphic fungus. The fungus exists as a mold at low temperatures and as yeast at high temperatures. H. capsulatum is the most common endemic fungal infection in the US and is most prevalent in the midwestern and central states along the Ohio and Mississippi River valleys. Histoplasma/Histoplasmosis nas regiões endémicas é extremamente comum.
• A maioria das infeções é assintomática ou subclínica.

Histoplasmose pulmonar

• < 5% dos indivíduos desenvolvem doença sintomática após uma exposição de baixo nível.
• Histoplasmose pulmonar sintomática:
  • Apresenta-se várias semanas após a exposição
  • Sintomas:
    • Febre
    • Arrepios
    • Cefaleias
    • Mialgias
    • Anorexia Anorexia The lack or loss of appetite accompanied by an aversion to food and the inability to eat. It is the defining characteristic of the disorder anorexia nervosa. Anorexia Nervosa
    • Tosse
    • Dor torácica de características pleuríticas
  • Exame objetivo:
    • Tipicamente sem alterações
    • Pode apresentar crepitações ou sinais de consolidação
  • Radiografia de tórax: pode ser normal ou mostrar infiltrados focais com/sem envolvimento dos gânglios hilares ou mediastínicos
• Histoplasmose pulmonar difusa aguda
  • Associada a um inóculo de grandes dimensões
  • Início abrupto dos sintomas
  • Radiografia de tórax: infiltrados pulmonares difusos (reticulonodulares)
  • Pode-se desenvolver uma ARDS em poucos dias.
  • A dispneia e a fadiga podem persistir durante meses após o tratamento.
• Histoplasmose pulmonar crónica
  • Risco ↑ se doença pulmonar subjacente
  • Sintomas:
    • Tosse produtiva
    • Fadiga
    • Febre
    • Sudorese
    • Dispneia
  • Radiografia/TC:
    • Infiltrados apicais fibróticos com cavitação
    • Pode ser confundida com tuberculose
  • As áreas de infeção crónica têm maior predisposição para:
    • Aspergiloma
    • Micobactérias atípicas
    • Pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia crónica ou recorrente
• Broncolitíase
  • A calcificação dos gânglios ou dos granulomas Granulomas A relatively small nodular inflammatory lesion containing grouped mononuclear phagocytes, caused by infectious and noninfectious agents. Sarcoidosis pulmonares pode ocorrer anos após a infeção inicial.
  • Estas calcificações podem erodir os brônquios adjacentes.
  • O doente pode manifestar expetoração com:
    • Pequenas pedras
    • Cascalho
    • Material arenoso
  • Sintomas:
    • Tosse crónica
    • Expetoração purulenta
    • Sibilos / pieira
    • Hemoptises
    • Febre
    • Arrepios
• Outras manifestações pulmonares:
  • Mediastinite granulomatosa
  • Fibrose mediastínica

Histoplasmose disseminada

• A maioria dos doentes apresenta disseminação assintomática.
• Pode apresentar-se de forma aguda ou apenas anos depois
  • Aguda:
    • Em lactentes e indivíduos imunocomprometidos
    • Pode ser rapidamente fatal
  • Crónica: doentes idosos imunocompetentes
• Sintomas:
  • Febre
  • Mal-estar
  • Perda ponderal
• Exame objetivo:
  • Hepatoesplenomegalia
  • Adenomegalias
  • Palidez
  • Petéquias: se pancitopenia
  • Úlceras orais
  • Lesões cutâneas
• Doença grave:
  • Sépsis
  • Coagulação intravascular disseminada
  • Insuficiência renal
  • Insuficiência hepática
  • Desconforto respiratório agudo (ARDS, pela sigla em inglês)
• SNC:
  • 5%–20% dos casos
  • Apresentação clínica:
    • Meningite
    • Meningite crónica isolada
    • Vasculite cerebral
    • Lesões cerebrais focais
    • Encefalite
    • Envolvimento localizado da medula espinhal
• Doença GI:
  • Embora 70% dos doentes tenham envolvimento GI, <10% têm manifestações clínicas.
  • Pode ocorrer por todo o trato GI ( mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum no íleo e no cólon)
  • Manifestações:
    • Úlceras orais
    • Perfuração do cólon
    • Massa polipóide
• Pele:
  • 10%–15% dos casos
  • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequente em doentes com SIDA
  • Lesões:
    • Nódulos
    • Pápulas
    • Placas
    • Úlceras
    • Pústulas
    • Abcessos
    • Dermatite
• Glândulas suprarrenais:
  • O seu envolvimento é comum; no entanto, < 10% dos indivíduos têm uma insuficiência evidente.
  • Pode ser unilateral ou bilateral
  • Perivasculite → trombose → enfarte das suprarrenais
  • Insuficiência suprarrenal:
    • Distúrbios eletrolíticos
    • Hipotensão ortostática
    • Hipoglicemia
• Outros (menos comuns):
  • Cardiopulmonar: endocardite, pericardite, pleurite
  • GI/abdominal: peritonite, pancreatite, colecistite
  • Esquelético: osteomielite, artrite séptica
  • Coriorretinite
  • Mastite
  • Microangiopatia trombótica
  • Síndrome hemofagocítica
  • Hipercalcemia: devido ao calcitriol Calcitriol The physiologically active form of vitamin d. It is formed primarily in the kidney by enzymatic hydroxylation of 25-hydroxycholecalciferol (calcifediol). Its production is stimulated by low blood calcium levels and parathyroid hormone. Calcitriol increases intestinal absorption of calcium and phosphorus, and in concert with parathyroid hormone increases bone resorption. Parathyroid Glands: Anatomy produzido pelos macrófagos

Diagnóstico

Abordagem diagnóstica

• O diagnóstico não pode ser feito apenas com base nas informações clínicas.
• A abordagem irá variar consoante a apresentação clínica e as limitações de testagem.
• Vários testes Testes Gonadal Hormones, incluindo a cultura, a microscopia direta e a histopatologia, podem suportar o diagnóstico.
  • Demorados (> 14 dias)
  • Sensibilidade variável
  • A cultura é mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome eficaz quando a carga fúngica é elevada.
• Histopatologia:
  • Preparação de KOH
  • Colorações:
    • Prata metenamina (GMS)
    • PAS
  • Achados na biópsia:
    • Células de leveduras estreitas, de 2–4 µm
    • Granulomas Granulomas A relatively small nodular inflammatory lesion containing grouped mononuclear phagocytes, caused by infectious and noninfectious agents. Sarcoidosis
    • Agregados linfo-histiocitários
    • Infiltrados difusos de células mononucleares
• Cultura:
  • Meio: Ágar dextrose Dextrose Intravenous Fluids de Sabouraud
  • Crescimento: 2-6 semanas
  • Fontes:
    • Tecido
    • Expetoração e/ou lavado broncoalveolar (LBA)
    • Sangue
    • Medula óssea
• Deteção de antigénio:
  • ELISA ELISA An immunoassay utilizing an antibody labeled with an enzyme marker such as horseradish peroxidase. While either the enzyme or the antibody is bound to an immunosorbent substrate, they both retain their biologic activity; the change in enzyme activity as a result of the enzyme-antibody-antigen reaction is proportional to the concentration of the antigen and can be measured spectrophotometrically or with the naked eye. Many variations of the method have been developed. St. Louis Encephalitis Virus para o teste de antigénio
  • Permite um diagnóstico rápido, particularmente na doença disseminada
  • A sensibilidade aumenta com a gravidade da doença (é o teste mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome sensível na doença disseminada).
  • Podem ocorrer falsos positivos com outras doenças fúngicas.
  • Fontes:
    • Urina
    • Soro
    • LBA
    • Líquido cefalorraquidiano
• Microscopia direta:
  • Esfregaço com coloração de Wright (sangue)
  • Menos dispendioso
  • Pode permitir um diagnóstico rápido e confirmatório
  • Limitado pela baixa sensibilidade (<10%)
• Outros:
  • Testes Testes Gonadal Hormones de anticorpos (teste de imunodifusão e teste de fixação do complemento)
  • PCR PCR Polymerase chain reaction (PCR) is a technique that amplifies DNA fragments exponentially for analysis. The process is highly specific, allowing for the targeting of specific genomic sequences, even with minuscule sample amounts. The PCR cycles multiple times through 3 phases: denaturation of the template DNA, annealing of a specific primer to the individual DNA strands, and synthesis/elongation of new DNA molecules. Polymerase Chain Reaction (PCR) – reação em cadeia da polimerase

Imagiologia

• Radiografia e TC de tórax:
  • Podem ser normais
  • Achados:
    • Infiltrados focais
    • Adenopatias hilares e/ou mediastínicas
    • Granulomas Granulomas A relatively small nodular inflammatory lesion containing grouped mononuclear phagocytes, caused by infectious and noninfectious agents. Sarcoidosis calcificados
    • Nódulos pulmonares
    • Infiltrados intersticiais ou reticulonodulares difusos
    • Lesões cavitárias (raras)
    • Derrames pleurais
• TC (outras áreas):
  • TC Cranioencefálica:
    • Pode ser útil para detetar histoplasmose cerebral
    • Deve ser realizada antes da punção lombar
  • TC abdominal:
    • Pode demonstrar envolvimento da suprarrenal, se suspeita.
    • Mostra geralmente um aumento das suprarrenais.

Tratamento

Princípios

• O tratamento varia de acordo com a gravidade da doença.
• A maioria dos casos é autolimitada e não requer tratamento.
• Os indivíduos com exposição a um inóculo de grandes dimensões e os doentes imunocomprometidos geralmente requerem tratamento.
• A base do tratamento são os fármacos antifúngicos.

Histoplasmose pulmonar aguda

• Não se tratam:
  • Indivíduos assintomáticos
  • Indivíduos com sintomas ligeiros
• Sintomas prolongados (> 4 semanas) ou doença pulmonar moderada:
  • Itraconazol durante 6 a 12 semanas (dose de carga nos primeiros 3 dias)
  • Monitorizar a resposta com imagiologia do tórax.
  • Manter vigilância de recaída (vários anos).
• Doença pulmonar moderadamente grave a grave:
  • Anfotericina B durante 1-2 semanas, seguida de itraconazol por 12 semanas
  • Metilprednisona durante 1-2 semanas na ARDS

Histoplasmose pulmonar crónica

• O tratamento está indicado em todos os doentes.
• Itraconazol durante 1 ano (dose de carga nos primeiros 3 dias)

Histoplasmose disseminada

• Se sintomas clínicos ligeiros e foco único de doença (sem envolvimento do SNC): itraconazol durante 1 ano (dose de carga nos primeiros 3 dias)
• Todos os outros casos:
  • Anfotericina B durante 1–2 semanas (com envolvimento do SNC: 4–6 semanas)
  • Itraconazol durante pelo menos 1 ano (dose de carga nos primeiros e 3º dias)

Terapêutica de supressão

• Nos doentes com SIDA, a recaída pode ocorrer se a recuperação imunológica não for mantida com tratamento antirretroviral.
• O itraconazol é eficaz na prevenção de até 95% dos casos.
• Nos doentes com VIH com contagem de CD4 < 150 células/µL → itraconazol a longo prazo

Diagnósticos Diferenciais

• Infeções fúngicas oportunistas: grupo de infeções que ocorrem em doentes com sistema imunológico enfraquecido (especialmente indivíduos com contagem de CD4< 200 células/μL). Os indivíduos saudáveis com um sistema imunológico normal geralmente não são afetados. Os sinais e sintomas podem ser semelhantes aos da histoplasmose. A história de exposição, a microscopia e a cultura de expetoração ou do LBA permitem identificar os organismos específicos, ajudando a diferenciar as infeções fúngicas.
• Pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia adquirida na comunidade: os sintomas típicos (tosse, febre, dor torácica pleurítica) são geralmente de duração mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome curta que os observados na pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia por histoplasmose. Uma radiografia de tórax irá demonstrar tipicamente uma consolidação lobar (típica) ou infiltrados intersticiais bilaterais (atípica). A coloração de Gram da expetoração e da cultura revela geralmente neutrófilos e bactérias que não fazem parte da flora normal. Os antibióticos são a base do tratamento.
• Sarcoidose: doença autoimune que pode apresentar achados clínicos semelhantes aos da histoplasmose. Os achados mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comuns incluem infiltrados pulmonares difusos, adenopatias mediastínicas, eritema nodoso, esplenomegalia e granulomas Granulomas A relatively small nodular inflammatory lesion containing grouped mononuclear phagocytes, caused by infectious and noninfectious agents. Sarcoidosis não caseosos. Embora sejam observados níveis ↑ de ECA em ambas as doenças, esta elevação está classicamente associada à sarcoidose.
• Blastomicose: doença pulmonar causada pela inalação dos esporos de Blastomyces Blastomyces Blastomycosis is an infection caused by inhalation of the spores of the fungus, Blastomyces. Blastomyces species thrive in moist soil and decaying material and are common in the Ohio and Mississippi River valleys and the Great Lakes regions of the United States and Canada. Although most patients are asymptomatic, some can develop pneumonia. Blastomyces/Blastomycosis. Os doentes podem desenvolver pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia ou doença extrapulmonar disseminada. Clinicamente, as manifestações pulmonares podem ser difíceis de distinguir da histoplasmose. Ao contrário da histoplasmose, a pele é o local mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum de disseminação na blastomicose. O Blastomyces Blastomyces Blastomycosis is an infection caused by inhalation of the spores of the fungus, Blastomyces. Blastomyces species thrive in moist soil and decaying material and are common in the Ohio and Mississippi River valleys and the Great Lakes regions of the United States and Canada. Although most patients are asymptomatic, some can develop pneumonia. Blastomyces/Blastomycosis é endémico das regiões dos Grandes Lagos e dos vales dos rios Ohio e Mississippi. O diagnóstico é feito por culturas e exames de imagem.
• Tuberculose ( TB TB Tuberculosis (TB) is an infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis complex bacteria. The bacteria usually attack the lungs but can also damage other parts of the body. Approximately 30% of people around the world are infected with this pathogen, with the majority harboring a latent infection. Tuberculosis spreads through the air when a person with active pulmonary infection coughs or sneezes. Tuberculosis): doença infeciosa causada por bactérias do complexo Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium tuberculosis Tuberculosis (TB) is an infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis complex bacteria. The bacteria usually attack the lungs but can also damage other parts of the body. Approximately 30% of people around the world are infected with this pathogen, with the majority harboring a latent infection. Tuberculosis spreads through the air when a person with active pulmonary infection coughs or sneezes. Tuberculosis. Assim como a histoplasmose, a tuberculose geralmente infeta os pulmões, mas também se pode disseminar para outras partes do corpo. Tanto a tuberculose como a histoplasmose estão associadas a um período de latência e podem apresentar sinais e sintomas semelhantes. Deve ser pesquisada uma história de exposição a um ambiente com prevalência de TB TB Tuberculosis (TB) is an infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis complex bacteria. The bacteria usually attack the lungs but can also damage other parts of the body. Approximately 30% of people around the world are infected with this pathogen, with the majority harboring a latent infection. Tuberculosis spreads through the air when a person with active pulmonary infection coughs or sneezes. Tuberculosis (cuidados de saúde, centros de acolhimento para sem-abrigo, etc ETC The electron transport chain (ETC) sends electrons through a series of proteins, which generate an electrochemical proton gradient that produces energy in the form of adenosine triphosphate (ATP). Electron Transport Chain (ETC).). Uma contagem de CD4 < 300 células/μL está tipicamente associada à TB TB Tuberculosis (TB) is an infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis complex bacteria. The bacteria usually attack the lungs but can also damage other parts of the body. Approximately 30% of people around the world are infected with this pathogen, with the majority harboring a latent infection. Tuberculosis spreads through the air when a person with active pulmonary infection coughs or sneezes. Tuberculosis. O diagnóstico é estabelecido através de um teste tuberculínico, de análises sanguíneas, da cultura da expetoração e da imagiologia pulmonar.
• Coccidioidomicose: doença fúngica de disseminação pulmonar ou hematogénica causada por espécies de Coccidioides Coccidioides Coccidioidomycosis, commonly known as San Joaquin Valley fever, is a fungal disease caused by Coccidioides immitis or Coccidioides posadasii. When Coccidioides spores are inhaled, they transform into spherules that result in infection. Coccidioidomycosis is also a common cause of community-acquired pneumonia and can cause severe disease in the immunocompromised. Coccidioides/Coccidioidomycosis. Tal TAL Renal Sodium and Water Regulation como a histoplasmose, a coccidioidomicose é adquirida por inalação. As regiões endémicas para Coccidioides Coccidioides Coccidioidomycosis, commonly known as San Joaquin Valley fever, is a fungal disease caused by Coccidioides immitis or Coccidioides posadasii. When Coccidioides spores are inhaled, they transform into spherules that result in infection. Coccidioidomycosis is also a common cause of community-acquired pneumonia and can cause severe disease in the immunocompromised. Coccidioides/Coccidioidomycosis são distintas das do Histoplasma Histoplasma Histoplasmosis is an infection caused by Histoplasma capsulatum, a dimorphic fungus. The fungus exists as a mold at low temperatures and as yeast at high temperatures. H. capsulatum is the most common endemic fungal infection in the US and is most prevalent in the midwestern and central states along the Ohio and Mississippi River valleys. Histoplasma/Histoplasmosis e incluem o sul da Califórnia, Arizona, Novo México e o oeste do Texas.