Esclerose Tuberosa

Descrição Geral

Epidemiologia

• Prevalência: 1 em 6.000–10.000 recém-nascidos nos Estados Unidos
• Os homens e mulheres são igualmente afetados.

Etiologia

• Hereditariedade autossómica dominante
• Mutação de perda de função no:
  • Gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics TSC1 (25% dos casos):
    • Localizado no cromossoma 9 (braço longo)
    • Codifica a hamartina → proteína supressora tumoral
  • Gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics TSC2 (75% dos casos):
    • Localizado no cromossoma 16 (braço curto)
    • Codifica a tuberina → proteína supressora tumoral
• Mutações espontâneas em 80% dos casos

Fisiopatologia

• A patologia ocorre quando a base fisiológica da quiescência celular é interrompida.
• Hipótese de 2 eventos:
  • Supressor tumoral:
    • As proteínas supressoras tumorais garantem que a célula permanece na fase do ciclo celular de quiescência.
    • Perda de função → sinal inibitório é suprimido → células passam menos tempo na fase G1
  • Via mTOR mTOR Peutz-Jeghers Syndrome:
    • Modificação pós-traducional que resulta na regulação positiva do ciclo celular.
    • Normalmente controlada pelo complexo tuberina-hamartina
    • A perda do complexo resulta em regulação positiva contínua e crescimento de células.

Apresentação Clínica

Características dermatológicas (95%)

• Manchas em forma de folha ( ash leaf spots Ash Leaf Spots Tuberous Sclerosis):
  • Máculas hipopigmentadas (> 5 mm)
  • Localizadas no troncos/extremidades
  • Presentes desde o nascimento
  • ≥ 3 geralmente são o primeiro sinal de complexo de esclerose tuberosa (CET)
• Manchas de Shagreen:
  • Nódulos da cor da pele
  • Pele espessa e de formato irregular (semelhante a couro)
  • Geralmente localizados na parte inferior das costas
• Angiofibroma Angiofibroma A benign neoplasm of fibrous tissue in which there are numerous small and large, frequently dilated, vascular channels. Tuberous Sclerosis:
  • Manchas vermelhas ou pequenas protuberâncias cutâneas
  • Aparecem por volta dos 3-5 anos de idade e aumentam com o tempo
  • Padrão de borboleta no rosto (região malar)
  • Fibromas ungueais: nódulos lisos, firmes e da cor da pele que emergem das pregas ungueais.
• Lesões de confetti:
  • Máculas hipopigmentadas (< 3 mm)
  • Múltiplas
  • Dispersas pelo corpo

Achados do SNC (70%)

• Tubérculos corticais
• Hamartoma Hamartoma A focal malformation resembling a neoplasm, composed of an overgrowth of mature cells and tissues that normally occur in the affected area. Colorectal Cancer glioneuronal
• Astrocitomas subependimários de células gigantes (SEGAs, pela sigla em inglês)
• Nódulos subependimários
• Apresenta-se com:
  • Epilepsia
  • Espasmos infantis
  • Défice cognitivo
  • Alterações comportamentais
  • Sintomas de aumento da pressão craniana:
    • Cefaleia
    • Vómitos
    • Diplopia Diplopia A visual symptom in which a single object is perceived by the visual cortex as two objects rather than one. Disorders associated with this condition include refractive errors; strabismus; oculomotor nerve diseases; trochlear nerve diseases; abducens nerve diseases; and diseases of the brain stem and occipital lobe. Myasthenia Gravis

Achados cardiopulmonares (40%)

• Rabdomiomas cardíacos: talvez detetados no útero
• Coartação da aorta Aorta The main trunk of the systemic arteries. Mediastinum and Great Vessels: Anatomy
• Linfangioleiomiomatose ( LAM LAM Tuberous Sclerosis) do pulmão (semelhante à fibrose pulmonar difusa): apresenta-se com dispneia ou pneumotórax

Achados renais

• Angiomiolipomas
• Cistos renais
• Apresenta-se com:
  • Hemorragia
  • Dor no flanco
  • Hematúria
  • Massa abdominal dolorosa

Achados oftálmicos (30%)

• Hamartoma Hamartoma A focal malformation resembling a neoplasm, composed of an overgrowth of mature cells and tissues that normally occur in the affected area. Colorectal Cancer de retina Retina The ten-layered nervous tissue membrane of the eye. It is continuous with the optic nerve and receives images of external objects and transmits visual impulses to the brain. Its outer surface is in contact with the choroid and the inner surface with the vitreous body. The outermost layer is pigmented, whereas the inner nine layers are transparent. Eye: Anatomy
• Manchas retinianas acrómicas (manchas hipopigmentadas)

Diagnóstico

Nenhuma apresentação clínica de CET, isoladamente, é considerada diagnóstico.

• História e exame físico detalhados
• O exame completo da pele do corpo inteiro é crucial.
• Estudos de imagem para descartar manifestações cardíacas ou renais:
  • Ecografia
  • TAC
  • RMN
• Critérios diagnósticos de CET:
  • 2 características clínicas principais OU
  • 1 característica clínica principal e ≥ 2 secundárias
• Provável CET:
  • 1 característica clínica principal OU
  • ≥ 2 características clínicas secundárias

Critérios diagnósticos de CET

• Critérios genéticos: presença de mutação TSC1 ou TSC2
• Critérios clínicos:
  • Características principais:
    • Manchas em forma de folha
    • Manchasde Shagreen
    • Angiofibroma Angiofibroma A benign neoplasm of fibrous tissue in which there are numerous small and large, frequently dilated, vascular channels. Tuberous Sclerosis
    • Fibroma ungueal
    • Múltiplos hamartomas retinianos
    • Achados no SNC
    • Rabdomioma cardíaco
    • Linfangioleiomiomatose ( LAM LAM Tuberous Sclerosis)
    • Angiomiolipoma
  • Características secundárias:
    • Lesões no esmalte dentário
    • Fibromas intraorais
    • Manchas retinianas acrómicas
    • Múltiplos cistos renais
    • Hamartoma Hamartoma A focal malformation resembling a neoplasm, composed of an overgrowth of mature cells and tissues that normally occur in the affected area. Colorectal Cancer não renal

Tratamento

• Uma abordagem multidisciplinar visa monitorizar e tratar as manifestações clínicas da doença.
• O aconselhamento sobre testes Testes Gonadal Hormones genéticos e modo de hereditabilidade deve ser discutido.

Manifestações do SNC

• Epilepsia:
  • Educar os pais PAIS Androgen Insensitivity Syndrome sobre os espasmos infantis.
  • Realizar EEG EEG Seizures rotineiramente
  • Tratamento de espasmos/convulsões:
    • Vigabatrina se espasmos infantis
    • Antiepiléticos
    • Resseção cirúrgica do tumor Tumor Inflammation se casos resistentes ao tratamento
• Tumores:
  • RMN a cada 1-3 anos
  • Tratamento:
    • Ressecção cirúrgica
    • Inibidores do mTOR mTOR Peutz-Jeghers Syndrome: everolimus Everolimus A derivative of sirolimus and an inhibitor of tor serine-threonine kinases. It is used to prevent graft rejection in heart and kidney transplant patients by blocking cell proliferation signals. It is also an antineoplastic agent. Immunosuppressants
• Manifestações neuropsiquiátricas:
  • Monitorizar as capacidades e o humor Humor Defense Mechanisms do doente em cada visita.
  • Intervir com apoio e intervenção precoce, conforme necessário.

Manifestações cardíacas

• Casos assintomáticos:
  • ECGs são feitos ao diagnóstico, como um basal, e a cada 3 anos até que ocorra a regressão do rabdomioma.
• Casos sintomáticos:
  • Precisam de avaliações mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome próximas, principalmente das vias de condução, usando exames de ECG ECG An electrocardiogram (ECG) is a graphic representation of the electrical activity of the heart plotted against time. Adhesive electrodes are affixed to the skin surface allowing measurement of cardiac impulses from many angles. The ECG provides 3-dimensional information about the conduction system of the heart, the myocardium, and other cardiac structures. Electrocardiogram (ECG) ambulatórios.

Manifestações renais

• RMN abdominal a cada 3 anos
• Monitorização da TFG e da pressão arterial anualmente
• Tratamento:
  • Angiomiolipoma:
    • Embolização arterial
    • Inibidores do mTOR mTOR Peutz-Jeghers Syndrome
    • Ressecção cirúrgica
  • Cistos renais: controlar a hipertensão

Manifestações cutâneas

• Exame de pele detalhado anual
• Aconselhamento sobre a proteção solar
• Aconselhamento contra o uso de tratamentos sem receita médica
• Tratar lesões desfigurantes usando terapêuticas a laser

Olhos e manifestações dentárias

• Realizar o exame oftalmológico anualmente.
• Exames odontológicos anualmente

Manifestações respiratórias

• Aconselhamento contra o tabagismo e o uso de estrogénio em mulheres
• TAC de alta resolução a cada 5 a 10 anos ( mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente se forem detetados cistos)
• Tratamento:
  • Inibidores do mTOR mTOR Peutz-Jeghers Syndrome: sirolimus Sirolimus A macrolide compound obtained from streptomyces hygroscopicus that acts by selectively blocking the transcriptional activation of cytokines thereby inhibiting cytokine production. It is bioactive only when bound to immunophilins. Sirolimus is a potent immunosuppressant and possesses both antifungal and antineoplastic properties. Immunosuppressants (1ª linha), everolimus Everolimus A derivative of sirolimus and an inhibitor of tor serine-threonine kinases. It is used to prevent graft rejection in heart and kidney transplant patients by blocking cell proliferation signals. It is also an antineoplastic agent. Immunosuppressants
  • Transplante pulmonar

Diagnóstico Diferencial

• Vitiligo Vitiligo Vitiligo is the most common depigmenting disorder and is caused by the destruction of melanocytes. Patients present with hypo- or depigmented macules or patches which often occur on the face, hands, knees, and/or genitalia. Vitiligo: distúrbio de despigmentação mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum; causado pela destruição dos melanócitos. A etiologia do vitiligo Vitiligo Vitiligo is the most common depigmenting disorder and is caused by the destruction of melanocytes. Patients present with hypo- or depigmented macules or patches which often occur on the face, hands, knees, and/or genitalia. Vitiligo é desconhecida, mas os fatores genéticos e autoimunes podem desempenhar um papel. A apresentação é com máculas ou manchas hipopigmentadas ou despigmentadas. As manchas em forma de folha e as manchas de confetti podem, inicialmente, ser confundidas com a hipopigmentação observada no vitiligo Vitiligo Vitiligo is the most common depigmenting disorder and is caused by the destruction of melanocytes. Patients present with hypo- or depigmented macules or patches which often occur on the face, hands, knees, and/or genitalia. Vitiligo. No entanto, a mucosa é poupada no CET, e as lesões geralmente não são encontradas em redor da pele que cobre as articulações. O vitiligo Vitiligo Vitiligo is the most common depigmenting disorder and is caused by the destruction of melanocytes. Patients present with hypo- or depigmented macules or patches which often occur on the face, hands, knees, and/or genitalia. Vitiligo não se apresenta com epilepsia ou hamartomas.
• Neoplasia endócrina múltipla (MEN, pela sigla em inglês): condição hereditária autossómica dominante caracterizada por ≥ 2 tumores produtores de hormonas envolvendo órgãos endócrinos. O MEN1 MEN1 A form of multiple endocrine neoplasia that is characterized by the combined occurrence of tumors in the parathyroid glands, the pituitary gland, and the pancreatic islets. The resulting clinical signs include hyperparathyroidism; hypercalcemia; hyperprolactinemia; cushing disease; gastrinoma; and zollinger-ellison syndrome. This disease is due to loss-of-function of the men1 gene, a tumor suppressor gene on chromosome 11 (locus: 11q13). Multiple Endocrine Neoplasia pode apresentar angiofibromas num padrão malar de borboleta, semelhante ao observado no CET; entretanto, outras alterações endócrinas, especialmente o envolvimento da glândula paratiroide, não são observadas no CET e podem diferenciar as duas condições.
• Epilepsia: distúrbio cerebral crónico marcado por convulsões recorrentes e não provocadas. Estas crises podem ser classificadas como focais ou generalizadas e idiopáticas ou secundárias a outra condição, como a esclerose tuberosa. A apresentação clínica correlaciona-se com a classificação do distúrbio epilético. O diagnóstico é confirmado com EEG EEG Seizures. Alguns distúrbios epiléticos resolvem com o tempo, mas muitos requerem medicação antiepilética vitalícia para o seu tratamento; em alguns casos refratários, podem ser necessários procedimentos cirúrgicos.