Antiprogestativos e Moduladores Seletivos da Progesterona

Descrição Geral

Definição

• As antiprogestinas são inibidores competitivos das progestinas nos recetores da progesterona (RPs).
• Os moduladores seletivos do recetor de progesterona (MSRPs) podem atuar tanto como agonistas como antagonistas dependendo do tecido/ambiente celular.

Classificação

• Antiprogestinas: Mifepristona
• Moduladores seletivos do recetor de progesterona: Ulipristal Ulipristal Antiprogestins and Selective Progesterone Modulators

Indicações gerais

• Interrupção da gravidez: mifepristona
• Contraceção de emergência: ulipristral

Efeitos adversos comuns

• Náuseas
• Vómitos
• Dor abdominal
• Cefaleias
• Fadiga
• Edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema

Fisiologia da progesterona

• A progesterona é secretada pelo corpo lúteo, placenta Placenta A highly vascularized mammalian fetal-maternal organ and major site of transport of oxygen, nutrients, and fetal waste products. It includes a fetal portion (chorionic villi) derived from trophoblasts and a maternal portion (decidua) derived from the uterine endometrium. The placenta produces an array of steroid, protein and peptide hormones (placental hormones). Placenta, Umbilical Cord, and Amniotic Cavity, testículos e córtex adrenal.
• Funções:
  • Desenvolvimento do endométrio secretor
  • Inibição da expressão do recetor de estrogénio
  • Espessamento do muco cervical
  • Proliferação de ácinos nas glândulas mamárias
  • Aumento da temperatura corporal
  • Manutenção da gravidez
  • Supressão da contratilidade uterina
  • Diminuição da frequência de pulsos da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH, pela sigla em inglês)
  • Aumenta a resistência à insulina, aumentado os níveis basais de insulina
• Mecanismo de ação:
  • Os recetores de progesterona ( PRs PRS Pierre robin sequence, also known as pierre robin syndrome or simply robin sequence, is a condition in infants that is characterized by a smaller-than-normal mandible, a tongue that retracts back into the throat, and difficulty breathing. Pierre Robin Sequence) estão localizados no citoplasma da célula.
  • Os PRs PRS Pierre robin sequence, also known as pierre robin syndrome or simply robin sequence, is a condition in infants that is characterized by a smaller-than-normal mandible, a tongue that retracts back into the throat, and difficulty breathing. Pierre Robin Sequence existem principalmente como 1 ou 2 isoformas: PR-A e PR-B
  • Ligação da progesterona → dimerização do recetor → translocação para o núcleo → ligação dos elementos de resposta da progesterona (ERPs) aos genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure alvo → regulação da transcrição genética

Antiprogestinas: Mifepristona

Estrutura química

A mifepristona é uma hormona esteroide sintética.

Mecanismo de ação

• Antagonista e agonista parcial do RP-A e RP-B
• Na ausência de progesterona, as antiprogestinas atuam como agonistas parciais.
• Em altas doses, a mifepristona atua como um antagonista do recetor de glucocorticóides (portanto, é útil no tratamento da síndrome de Cushing).

Efeitos farmacológicos

Ações das antiprogestinas:

• Os efeitos farmacológicos dependem do momento de administração do fármaco.
• A mifepristona pode atrasar a ovulação quando administrada durante a fase folicular.
• Quando administrada durante a fase lútea:
  • Indução da menstruação
  • Prevenção de alterações secretoras no endométrio
• Quando administrada durante a gravidez → induz a expulsão de produtos de conceção através do seguinte processo:
  • Inibição da decidualização →
  • Destacamento do blastocisto →
  • Alterações hormonais:
    • ↓ da secreção de hCG
    • ↓ da secreção de progesterona do corpo lúteo
    • ↑ da secreção de prostaglandinas
  • Amolecimento do colo uterino e ↑ contrações do miométrio →
  • Expulsão dos produtos de conceção
• Quando usado para a interrupção da gravidez, espera-se que a hemorragia dure em média 9-16 dias (apesar de poder ser até 30 dias em alguns casos)

Efeito antiglucocorticoide:

• Bloqueia os efeitos do cortisol Cortisol Glucocorticoids no metabolismo da glucose Glucose A primary source of energy for living organisms. It is naturally occurring and is found in fruits and other parts of plants in its free state. It is used therapeutically in fluid and nutrient replacement. Lactose Intolerance
• Bloqueia a inibição por feedback negativo pelo cortisol Cortisol Glucocorticoids

Farmacocinética

As informações seguintes são relativas à antiprogestina representativa, a mifepristona:

• Ativação oral
• Biodisponibilidade: 70%
• Semi-vida: 18 horas
• Pico de ação: 90 minutos
• Metabolização hepática pelo citocromo P450 (CYP)3A4
• Sofre circulação entero-hepática
• Excreção pelas fezes

Indicações

• Interrupção da gravidez: frequentemente utilizado em combinação com o misoprostol Misoprostol A synthetic analog of natural prostaglandin e1. It produces a dose-related inhibition of gastric acid and pepsin secretion, and enhances mucosal resistance to injury. It is an effective anti-ulcer agent and also has oxytocic properties. Eicosanoids
• Pode ser usado como componente de tratamento para perda fetal precoce
• Contraceção de emergência (a baixa dose necessária para esta indicação não se encontra disponível nos Estados Unidos, apesar de ser usado em muitos outros países)
• Síndrome de Cushing: para pacientes que não responderam ou não são candidatos a cirurgia

Efeitos adversos

• Gastrointestinais:
  • Náuseas e vómitos
  • Dor abdominal
  • Diarreia ou obstipação
  • Doença do refluxo gastroesofágica (DRGE)
• Sistema nervoso:
  • Cefaleias
  • Tonturas
• Endocrinológicos:
  • Hipoglicemia
  • Hipocaliemia
  • Insuficiência suprarrenal
• Ginecológicos: hemorragia vaginal
• Cardiovasculares: hipertensão
• Sistémicos: reações anafiláticas
• Dermatológicos: necrólise epidérmica tóxica

Contraindicações

• Gravidez desejada
• Hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes
• Pacientes a realizar sinvastatina, lovastatina e substratos do CYP3A4
• Hemorragia vaginal inexplicada
• Atipia endometrial ou cancro do endométrio

Precauções

• Os pacientes que apresentem febre, mal-estar generalizado ou diarreia > 24 horas após a toma de mifepristona devem ser avaliados quanto à possibilidade de infeção.
• Possibilidade de infeção por Clostridium sordellii
• As pacientes devem ser aconselhadas a procurar ajuda médica em caso de hemorragia vaginal intensa.

Moduladores Seletivos do Recetor de Progesterona: Ulipristal

Estrutura química

Mecanismo de ação

• Antagonistas e agonistas parciais do RP
• A função depende da concentração de coativadores e correpressores:
  • Em células com excesso de coativadores: MSRPs atuam como agonistas
  • Em células com excesso de correpressores: MSRPs atuam como antagonistas

Efeitos farmacológicos

• Supressão do pico da hormona luteinizante ( LH LH A major gonadotropin secreted by the adenohypophysis. Luteinizing hormone regulates steroid production by the interstitial cells of the testis and the ovary. The preovulatory luteinizing hormone surge in females induces ovulation, and subsequent luteinization of the follicle. Luteinizing hormone consists of two noncovalently linked subunits, alpha and beta. Within a species, the alpha subunit is common in the three pituitary glycoprotein hormones (TSH, LH, and FSH), but the beta subunit is unique and confers its biological specificity. Menstrual Cycle, pela sigla em inglês)
• Atraso ou inibição da ovulação
• Redução da espessura endometrial
• Pode inibir a implantação

Farmacocinética

As informações seguintes são relativas ao MSRP representativo, o ulipristal Ulipristal Antiprogestins and Selective Progesterone Modulators:

• Absorção oral: rápida
• Ligação a proteínas: > 94%
• Pico de ação: 1 hora
• Semi-vida: 32-38 horas
• Metabolização hepática pelo CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers) em acetato de ulipristal Ulipristal Antiprogestins and Selective Progesterone Modulators monometilado, o metabolito ativo

Indicações

O ulipristal Ulipristal Antiprogestins and Selective Progesterone Modulators está indicado como contraceção de emergência

Efeitos adversos

• Sistema nervoso:
  • Cefaleias
  • Tonturas
• Gastrointestinais:
  • Náuseas e vómitos
  • Dor abdominal
• Ginecológicos:
  • Dismenorreia
  • Menstruação irregular
• Sistémicos: fadiga

Contraindicações e precauções

• Contraindicação: gravidez
• Precauções:
  • Utilizar com cuidado em pacientes a realizar indutores e inibidores do CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers).
  • É possível a ocorrência de irregularidades menstruais (atraso menstrual, hemorragia intermenstrual).

Comparação de Antiprogestinas e MSRPs