Antiprogestativos e Moduladores Seletivos da Progesterona

Descrição Geral

Definição

• As antiprogestinas são inibidores competitivos das progestinas nos recetores da progesterona (RPs).
• Os moduladores seletivos do recetor de progesterona (MSRPs) podem atuar tanto como agonistas como antagonistas dependendo do tecido/ambiente celular.

Classificação

• Antiprogestinas: Mifepristona
• Moduladores seletivos do recetor de progesterona: Ulipristal

Indicações gerais

• Interrupção da gravidez: mifepristona
• Contraceção de emergência: ulipristral

Efeitos adversos comuns

• Náuseas
• Vómitos
• Dor abdominal
• Cefaleias
• Fadiga
• Edema

Fisiologia da progesterona

• A progesterona é secretada pelo corpo lúteo, placenta, testículos e córtex adrenal.
• Funções:
  • Desenvolvimento do endométrio secretor
  • Inibição da expressão do recetor de estrogénio
  • Espessamento do muco cervical
  • Proliferação de ácinos nas glândulas mamárias
  • Aumento da temperatura corporal
  • Manutenção da gravidez
  • Supressão da contratilidade uterina
  • Diminuição da frequência de pulsos da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH, pela sigla em inglês)
  • Aumenta a resistência à insulina, aumentado os níveis basais de insulina
• Mecanismo de ação:
  • Os recetores de progesterona (PRs) estão localizados no citoplasma da célula.
  • Os PRs existem principalmente como 1 ou 2 isoformas: PR-A e PR-B
  • Ligação da progesterona → dimerização do recetor → translocação para o núcleo → ligação dos elementos de resposta da progesterona (ERPs) aos genes alvo → regulação da transcrição genética

Antiprogestinas: Mifepristona

Estrutura química

A mifepristona é uma hormona esteroide sintética.

Mecanismo de ação

• Antagonista e agonista parcial do RP-A e RP-B
• Na ausência de progesterona, as antiprogestinas atuam como agonistas parciais.
• Em altas doses, a mifepristona atua como um antagonista do recetor de glucocorticóides (portanto, é útil no tratamento da síndrome de Cushing).

Efeitos farmacológicos

Ações das antiprogestinas:

• Os efeitos farmacológicos dependem do momento de administração do fármaco.
• A mifepristona pode atrasar a ovulação quando administrada durante a fase folicular.
• Quando administrada durante a fase lútea:
  • Indução da menstruação
  • Prevenção de alterações secretoras no endométrio
• Quando administrada durante a gravidez → induz a expulsão de produtos de conceção através do seguinte processo:
  • Inibição da decidualização →
  • Destacamento do blastocisto →
  • Alterações hormonais:
    • ↓ da secreção de hCG
    • ↓ da secreção de progesterona do corpo lúteo
    • ↑ da secreção de prostaglandinas
  • Amolecimento do colo uterino e ↑ contrações do miométrio →
  • Expulsão dos produtos de conceção
• Quando usado para a interrupção da gravidez, espera-se que a hemorragia dure em média 9-16 dias (apesar de poder ser até 30 dias em alguns casos)

Efeito antiglucocorticoide:

• Bloqueia os efeitos do cortisol no metabolismo da glucose
• Bloqueia a inibição por feedback negativo pelo cortisol

Farmacocinética

As informações seguintes são relativas à antiprogestina representativa, a mifepristona:

• Ativação oral
• Biodisponibilidade: 70%
• Semi-vida: 18 horas
• Pico de ação: 90 minutos
• Metabolização hepática pelo citocromo P450 (CYP)3A4
• Sofre circulação entero-hepática
• Excreção pelas fezes

Indicações

• Interrupção da gravidez: frequentemente utilizado em combinação com o misoprostol
• Pode ser usado como componente de tratamento para perda fetal precoce
• Contraceção de emergência (a baixa dose necessária para esta indicação não se encontra disponível nos Estados Unidos, apesar de ser usado em muitos outros países)
• Síndrome de Cushing: para pacientes que não responderam ou não são candidatos a cirurgia

Efeitos adversos

• Gastrointestinais:
  • Náuseas e vómitos
  • Dor abdominal
  • Diarreia ou obstipação
  • Doença do refluxo gastroesofágica (DRGE)
• Sistema nervoso:
  • Cefaleias
  • Tonturas
• Endocrinológicos:
  • Hipoglicemia
  • Hipocaliemia
  • Insuficiência suprarrenal
• Ginecológicos: hemorragia vaginal
• Cardiovasculares: hipertensão
• Sistémicos: reações anafiláticas
• Dermatológicos: necrólise epidérmica tóxica

Contraindicações

• Gravidez desejada
• Hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes
• Pacientes a realizar sinvastatina, lovastatina e substratos do CYP3A4
• Hemorragia vaginal inexplicada
• Atipia endometrial ou cancro do endométrio

Precauções

• Os pacientes que apresentem febre, mal-estar generalizado ou diarreia > 24 horas após a toma de mifepristona devem ser avaliados quanto à possibilidade de infeção.
• Possibilidade de infeção por Clostridium sordellii
• As pacientes devem ser aconselhadas a procurar ajuda médica em caso de hemorragia vaginal intensa.

Moduladores Seletivos do Recetor de Progesterona: Ulipristal

Estrutura química

Mecanismo de ação

• Antagonistas e agonistas parciais do RP
• A função depende da concentração de coativadores e correpressores:
  • Em células com excesso de coativadores: MSRPs atuam como agonistas
  • Em células com excesso de correpressores: MSRPs atuam como antagonistas

Efeitos farmacológicos

• Supressão do pico da hormona luteinizante (LH, pela sigla em inglês)
• Atraso ou inibição da ovulação
• Redução da espessura endometrial
• Pode inibir a implantação

Farmacocinética

As informações seguintes são relativas ao MSRP representativo, o ulipristal:

• Absorção oral: rápida
• Ligação a proteínas: > 94%
• Pico de ação: 1 hora
• Semi-vida: 32-38 horas
• Metabolização hepática pelo CYP3A4 em acetato de ulipristal monometilado, o metabolito ativo

Indicações

O ulipristal está indicado como contraceção de emergência

Efeitos adversos

• Sistema nervoso:
  • Cefaleias
  • Tonturas
• Gastrointestinais:
  • Náuseas e vómitos
  • Dor abdominal
• Ginecológicos:
  • Dismenorreia
  • Menstruação irregular
• Sistémicos: fadiga

Contraindicações e precauções

• Contraindicação: gravidez
• Precauções:
  • Utilizar com cuidado em pacientes a realizar indutores e inibidores do CYP3A4.
  • É possível a ocorrência de irregularidades menstruais (atraso menstrual, hemorragia intermenstrual).

Comparação de Antiprogestinas e MSRPs