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Antiprogestativos e Moduladores Seletivos da Progesterona

Os antiprogestativos são inibidores competitivos das progestinas nos recetores de progesterona. A mifepristona é o único antiprogestativo atualmente em uso nos Estados Unidos. Na prática clínica, a mifepristona é frequentemente utilizada para a interrupção da gravidez. Esta é geralmente combinada com uma prostaglandina, como o misoprostol. Os moduladores seletivos dos recetores de progesterona (MSRPs) são fármacos relacionados, mas com um mecanismo de ação ligeiramente diferente e atuam como agonistas ou antagonistas, dependendo do ambiente celular. O ulipristal é o único MSRP de uso clínico nos Estados Unidos. É primariamente utilizado como contracetivo de emergência; o seu mecanismo de ação deve-se à inibição da hormona luteinizante e com o atraso da ovulação. Os efeitos adversos comuns dos antiprogestativos e dos MSRPs incluem náuseas, vómitos e dor abdominal.

Última atualização: Jun 29, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

  • As antiprogestinas são inibidores competitivos das progestinas nos recetores da progesterona (RPs).
  • Os moduladores seletivos do recetor de progesterona (MSRPs) podem atuar tanto como agonistas como antagonistas dependendo do tecido/ambiente celular.

Classificação

  • Antiprogestinas: Mifepristona
  • Moduladores seletivos do recetor de progesterona: Ulipristal

Indicações gerais

  • Interrupção da gravidez: mifepristona
  • Contraceção de emergência: ulipristral

Efeitos adversos comuns

  • Náuseas
  • Vómitos
  • Dor abdominal
  • Cefaleias
  • Fadiga
  • Edema

Fisiologia da progesterona

  • A progesterona é secretada pelo corpo lúteo, placenta, testículos e córtex adrenal.
  • Funções:
    • Desenvolvimento do endométrio secretor
    • Inibição da expressão do recetor de estrogénio
    • Espessamento do muco cervical
    • Proliferação de ácinos nas glândulas mamárias
    • Aumento da temperatura corporal
    • Manutenção da gravidez
    • Supressão da contratilidade uterina
    • Diminuição da frequência de pulsos da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH, pela sigla em inglês)
    • Aumenta a resistência à insulina, aumentado os níveis basais de insulina
  • Mecanismo de ação:
    • Os recetores de progesterona (PRs) estão localizados no citoplasma da célula.
    • Os PRs existem principalmente como 1 ou 2 isoformas: PR-A e PR-B
    • Ligação da progesterona → dimerização do recetor → translocação para o núcleo → ligação dos elementos de resposta da progesterona (ERPs) aos genes alvo → regulação da transcrição genética

Antiprogestinas: Mifepristona

Estrutura química

A mifepristona é uma hormona esteroide sintética.

Estrutura química da mifepristona

Estrutura química da mifepristona:
A mifepristona é um derivado da 19-norprogestina, sendo esta uma antiprogestina frequentemente prescrita.

Imagem : “Mifepristone structure” por Vaccinationist. Licença: Domínio Público

Mecanismo de ação

  • Antagonista e agonista parcial do RP-A e RP-B
  • Na ausência de progesterona, as antiprogestinas atuam como agonistas parciais.
  • Em altas doses, a mifepristona atua como um antagonista do recetor de glucocorticóides (portanto, é útil no tratamento da síndrome de Cushing).

Efeitos farmacológicos

Ações das antiprogestinas:

  • Os efeitos farmacológicos dependem do momento de administração do fármaco.
  • A mifepristona pode atrasar a ovulação quando administrada durante a fase folicular.
  • Quando administrada durante a fase lútea:
    • Indução da menstruação
    • Prevenção de alterações secretoras no endométrio
  • Quando administrada durante a gravidez → induz a expulsão de produtos de conceção através do seguinte processo:
    • Inibição da decidualização →
    • Destacamento do blastocisto →
    • Alterações hormonais:
      • ↓ da secreção de hCG
      • ↓ da secreção de progesterona do corpo lúteo
      • ↑ da secreção de prostaglandinas
    • Amolecimento do colo uterino e ↑ contrações do miométrio →
    • Expulsão dos produtos de conceção
  • Quando usado para a interrupção da gravidez, espera-se que a hemorragia dure em média 9-16 dias (apesar de poder ser até 30 dias em alguns casos)

Efeito antiglucocorticoide:

  • Bloqueia os efeitos do cortisol no metabolismo da glucose
  • Bloqueia a inibição por feedback negativo pelo cortisol

Farmacocinética

As informações seguintes são relativas à antiprogestina representativa, a mifepristona:

  • Ativação oral
  • Biodisponibilidade: 70%
  • Semi-vida: 18 horas
  • Pico de ação: 90 minutos
  • Metabolização hepática pelo citocromo P450 (CYP)3A4
  • Sofre circulação entero-hepática
  • Excreção pelas fezes

Indicações

  • Interrupção da gravidez: frequentemente utilizado em combinação com o misoprostol
  • Pode ser usado como componente de tratamento para perda fetal precoce
  • Contraceção de emergência (a baixa dose necessária para esta indicação não se encontra disponível nos Estados Unidos, apesar de ser usado em muitos outros países)
  • Síndrome de Cushing: para pacientes que não responderam ou não são candidatos a cirurgia

Efeitos adversos

  • Gastrointestinais:
    • Náuseas e vómitos
    • Dor abdominal
    • Diarreia ou obstipação
    • Doença do refluxo gastroesofágica (DRGE)
  • Sistema nervoso:
    • Cefaleias
    • Tonturas
  • Endocrinológicos:
    • Hipoglicemia
    • Hipocaliemia
    • Insuficiência suprarrenal
  • Ginecológicos: hemorragia vaginal
  • Cardiovasculares: hipertensão
  • Sistémicos: reações anafiláticas
  • Dermatológicos: necrólise epidérmica tóxica

Contraindicações

  • Gravidez desejada
  • Hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes
  • Pacientes a realizar sinvastatina, lovastatina e substratos do CYP3A4
  • Hemorragia vaginal inexplicada
  • Atipia endometrial ou cancro do endométrio

Precauções

  • Os pacientes que apresentem febre, mal-estar generalizado ou diarreia > 24 horas após a toma de mifepristona devem ser avaliados quanto à possibilidade de infeção.
  • Possibilidade de infeção por Clostridium sordellii
  • As pacientes devem ser aconselhadas a procurar ajuda médica em caso de hemorragia vaginal intensa.

Moduladores Seletivos do Recetor de Progesterona: Ulipristal

Estrutura química

Estrutura química do ulipristal

Estrutura química do ulipristal, um modulador seletivo do recetor de progesterona:
Um derivado da 19-norprogesterona

Imagem : “Ulipristal acetate skeletal” por Anypodetos. Licença: Domínio Público

Mecanismo de ação

  • Antagonistas e agonistas parciais do RP
  • A função depende da concentração de coativadores e correpressores:
    • Em células com excesso de coativadores: MSRPs atuam como agonistas
    • Em células com excesso de correpressores: MSRPs atuam como antagonistas

Efeitos farmacológicos

  • Supressão do pico da hormona luteinizante (LH, pela sigla em inglês)
  • Atraso ou inibição da ovulação
  • Redução da espessura endometrial
  • Pode inibir a implantação

Farmacocinética

As informações seguintes são relativas ao MSRP representativo, o ulipristal:

  • Absorção oral: rápida
  • Ligação a proteínas: > 94%
  • Pico de ação: 1 hora
  • Semi-vida: 32-38 horas
  • Metabolização hepática pelo CYP3A4 em acetato de ulipristal monometilado, o metabolito ativo

Indicações

O ulipristal está indicado como contraceção de emergência

Efeitos adversos

  • Sistema nervoso:
    • Cefaleias
    • Tonturas
  • Gastrointestinais:
    • Náuseas e vómitos
    • Dor abdominal
  • Ginecológicos:
    • Dismenorreia
    • Menstruação irregular
  • Sistémicos: fadiga

Contraindicações e precauções

  • Contraindicação: gravidez
  • Precauções:
    • Utilizar com cuidado em pacientes a realizar indutores e inibidores do CYP3A4.
    • É possível a ocorrência de irregularidades menstruais (atraso menstrual, hemorragia intermenstrual).

Comparação de Antiprogestinas e MSRPs

Tabela: Comparação de antiprogestinas e moduladores seletivos dos recetores de progesterona
Categoria Antiprogestinas MSRPs
Mecanismo de ação Antagonistas dos recetores de progesterona A e B
  • Em células com excesso de coativadores: MSRPs atuam como agonistas
  • Em células com excesso de correpressores: MSRPs atuam como antagonistas
Semi-vida 18 horas 32-38 horas
Pico de ação 90 minutos 1 hora
Indicações principais
  • Interrupção da gravidez
  • Síndrome de Cushing
  • Contraceção de emergência
Contraindicações
  • Hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes
  • Gravidez
  • Pacientes a realizar sinvastatina, lovastatina e substratos do CYP3A4
  • Hemorragia vaginal inexplicada
  • Atipia endometrial ou cancro do endométrio
Gravidez
MSRP: modulador seletivo do recetor de progesterona
CYP: citocromo P450

Referências

  1. Tripathi, K.D. (2018). Chapter 22: Estrogens, progestins and contraceptives. In Tripathi, M. (Ed.), Essentials of Medical Pharmacology. JP Medical Ltd. pp. 341–346.
  2. Chrousos, G.P. (2017). The gonadal hormones & inhibitors. In Katzung, B. G., et al. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology. New York: McGraw-Hill Medical. p.738.
  3. Levin, E.R., Vitek, W.S., Hammes, S.R. (2017). Estrogens, progestins, and the female reproductive tract. In Brunton, L.L., et al. (Eds.), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York:McGraw-Hill Medical, pp. 815–816.
  4. Autry, B.M., Wadhwa, R. (2021). Mifepristone. StatPearls. Retrieved June 17, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557612/
  5. Jadav, S.P., Parmar, D.M. (2012). Ulipristal acetate, a progesterone receptor modulator for emergency contraception. Journal of Pharmacology & Pharmacotherapeutics. 3(2), 109–111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22629083/
  6. Lexicomp. (2022). Mifepristone: Drug information. In UpToDate. Retrieved Feb 23, 2022 from https://www.uptodate.com/contents/mifepristone-drug-information 
  7. Lexicomp. (2022). Ulipristal: Drug information. In UpToDate. Retrieved Feb 23, 2022 from https://www.uptodate.com/contents/ulipristal-drug-information 
  8. Bartz, D.A., and Blumenthal, P.D. (2021). First-trimester pregnancy termination: Medication abortion. In UpToDate. Retrieved Feb 23, 2022 from https://www.uptodate.com/contents/first-trimester-pregnancy-termination-medication-abortion 

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