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Antiprogestinas y Moduladores Selectivos de la Progesterona

Las antiprogestinas son inhibidores competitivos de las progestinas en los receptores de la progesterona. La mifepristona es la única antiprogestina actualmente utilizada en Estados Unidos. El uso clínico más común de la mifepristona es para la interrupción del embarazo. La mifepristona a menudo se combina con una prostaglandina como el misoprostol. Los moduladores selectivos de los receptores de progesterona son medicamentos estrechamente relacionados con un mecanismo de acción ligeramente diferente y actúan como agonistas o antagonistas según sea el entorno celular. El Ulipristal es el único de los moduladores selectivos de los receptores de progesterona utilizado clínicamente en los Estados Unidos. Se utiliza principalmente como anticonceptivo de emergencia y trabaja inhibiendo la hormona luteinizante y retrasando la ovulación. Los efectos secundarios comunes de las antiprogestinas y los moduladores selectivos del receptor de la progesterona incluyen náuseas, vómitos y dolor abdominal.

Última actualización: 8 May, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

Las antiprogestinas son inhibidores competitivos de las progestinas en los receptores de la progesterona.

Clasificación

  • Antiprogestinas: Mifepristona
  • Moduladores selectivos de los receptores de progesterona: Ulipristal

Indicaciones generales

  • Interrupción del embarazo: mifepristona
  • Anticoncepción de emergencia: ulipristal

Efectos secundarios comunes

  • Náuseas
  • Vómitos
  • Dolor abdominal
  • Cefalea
  • Fatiga
  • Edema

Fisiología de la progesterona

  • La progesterona es secretada por el cuerpo lúteo, la placenta, los testículos y la corteza suprarrenal.
  • Funciones:
    • Desarrollo del endometrio secretor
    • Represión de la expresión del receptor de estrógeno
    • Espesamiento del moco cervical
    • Proliferación de los acinos en las glándulas mamarias
    • Aumento de la temperatura corporal
    • Mantenimiento del embarazo
    • Supresión de la contractilidad uterina
    • Disminución de la frecuencia de los pulsos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
    • Elevación de los niveles basales de insulina
  • Mecanismo de acción:
    • Los receptores de progesterona se encuentran en el citoplasma celular.
    • Los receptores de progesterona consisten en 2 isoformas: PR-A y PR-B
    • Unión de la progesterona → dimerización del receptor → unión a elementos de respuesta a la progesterona en genes diana → regulación de la transcripción génica

Antiprogestinas: Mifepristona

Estructura química

La mifepristona es una hormona esteroidea sintética.

Estructura química de la mifepristona

Estructura química de la mifepristona:
Una antiprogestina recetada con frecuencia, la mifepristona es un derivado de la 19-norprogestina.

Imagen: “Mifepristone structure” por Vaccinationist. Licencia: Dominio Público

Mecanismo de acción

  • Antagonista y agonista parcial del PR-A y PR-B
  • En ausencia de progesterona, las antiprogestinas actúan como agonistas parciales.
  • A dosis altas, la mifepristona actúa como antagonista de los receptores de glucocorticoides (por lo tanto, es útil en el tratamiento del síndrome de Cushing).

Efectos farmacológicos

Acciones antiprogestina:

  • Los efectos farmacológicos dependen del momento de la administración del fármaco.
  • La mifepristona puede retrasar la ovulación cuando se administra durante la fase folicular.
  • Cuando se administra durante la fase lútea:
    • Induce la menstruación
    • Previene cambios secretores en el endometrio
  • Cuando se administra durante el embarazo → induce la expulsión de los productos de la concepción a través del siguiente proceso:
    • Inhibición de la decidualización →
    • Desprendimiento del blastocisto →
    • Cambios hormonales:
      • ↓ de la secreción de hCG
      • ↓ de la secreción de progesterona por el cuerpo lúteo
      • ↑ de la secreción de prostaglandinas
    • Reblandecimiento cervical y ↑ contracciones del miometrio →
    • Expulsión de los productos de la concepción
  • Cuando se utiliza para la interrupción del embarazo, se espera que la hemorragia dure una media de 9- 16 días, aunque en algunos casos puede ser de hasta 30 días

Efecto antiglucocorticoide:

  • Inhibe el efecto del cortisol en el metabolismo de la glucosa
  • Inhibe el sistema de retroalimentación negativa por el cortisol

Farmacocinética

La siguiente información es para la antiprogestina más representativa, la mifepristona:

  • Oralmente activa
  • Biodisponibilidad: 70%
  • Vida media: 18 horas
  • Tiempo para efecto máximo: 90 minutos
  • Metabolizado en el hígado por el citocromo P450 (CYP)3A4
  • Pasa por la circulación enterohepática.
  • Excretada en las heces

Indicaciones

  • Interrupción del embarazo: a menudo se utiliza en combinación con el misoprostol
  • Puede utilizarse como componente del tratamiento de la pérdida temprana del embarazo
  • Anticoncepción de emergencia (la baja dosis requerida para esta indicación no está disponible en los Estados Unidos, aunque se utiliza en otros países)
  • Síndrome de Cushing: para pacientes que fracasaron al tratamiento quirúrgico o no son candidatos adecuados para la cirugía

Efectos adversos

  • Gastrointestinales:
    • Náuseas y vómitos
    • Dolor abdominal
    • Diarrea o estreñimiento
    • ERGE
  • Sistema nervioso:
    • Cefalea
    • Mareo
  • Endocrinos:
    • Hipoglucemia
    • Hipopotasemia
    • Insuficiencia suprarrenal
  • Ginecológicos: sangrado vaginal
  • Cardiovasculares: hipertensión
  • Sistémicos: reacciones anafilácticas
  • Dermatológicos: necrólisis epidérmica tóxica

Contraindicaciones

  • Embarazo deseado
  • Hipersensibilidad al medicamento o a sus componentes
  • Pacientes que toman simvastatina, lovastatina y sustratos de CYP3A4
  • Sangrados vaginales sin diagnóstico
  • Atipia endometrial o cáncer de endometrio

Precauciones

  • Las pacientes que presenten fiebre, malestar generalizado o diarrea > 24 horas después de tomar mifepristona deben ser evaluadas por riesgo de infecciones.
  • Posibilidad de infección por Clostridium sordellii
  • Se debe aconsejar a las pacientes que busquen atención médica en caso de sangrados vaginales abundantes.

Moduladores Selectivos de los Receptores de la Progesterona: Ulipristal

Estructura química

Estructura química del ulipristal

Estructura química del ulipristal, un modulador selectivo del receptor de la progesterona:
Un derivado de la 19-norprogestina

Imagen : “Ulipristal acetate skeletal” por Anypodetos. Licencia: Dominio Público

Mecanismo de acción

  • Antagonistas y agonistas parciales de los receptores de progesterona
  • La función depende de la concentración de los coactivadores y los correpresores:
    • En células con exceso de coactivadores: los moduladores selectivos de los receptores de progesterona actúan como agonistas
    • En células con exceso de correpresores: los moduladores selectivos de los receptores de progesterona actúan como antagonistas

Efectos farmacológicos

  • Supresión del pico de la hormona luteinizante (LH)
  • Retraso o inhibición de la ovulación
  • Reducción del grosor del endometrio
  • Puede inhibir la implantación

Farmacocinética

La siguiente información es para el modulador selectivo de los receptores de la progesterona estereotípico, ulipristal:

  • Absorción orla: rápida
  • Unión a proteínas: > 94 %
  • Tiempo para efecto máximo: 1 hora
  • Vida media: 32–38 horas
  • Metabolizado en el hígado por el CYP3A4 a acetato de ulipristal monometilado, el metabolito activo

Indicaciones

El ulipristal está indicado como anticoncepción de emergencia

Efectos adversos

  • Sistema nervioso:
    • Cefalea
    • Mareo
  • Gastrointestinales:
    • Náuseas y vómitos
    • Dolor abdominal
  • Ginecológicos:
    • Dismenorrea
    • Retraso menstrual
  • Sistémicos: fatiga

Contraindicaciones y precauciones

  • Contraindicación: embarazo
  • Precauciones:
    • Utilizar con precaución en pacientes que toman inductores e inhibidores del CYP3A4.
    • Son posibles sangrados irregulares (retraso en la menstruación, sangrado intermenstrual).

Comparación de las Antiprogestinas y los Moduladores Selectivos de los Receptores de la Progesterona

Tabla: Comparación de antiprogestinas y los moduladores selectivos de los receptores de progesterona
Categoría Antiprogestinas Moduladores Selectivos del Receptor de la Progesterona
Mecanismo de acción Antagonistas parciales de los receptores de progesterona A y B
  • En células con exceso de coactivadores: los MSRP actúan como agonistas
  • En células con exceso de correpresores: los MSRP actúan como antagonistas
Vida media 18 horas 32–38 horas
Tiempo para efecto máximo 90 minutos 1 hora
Indicaciones principales
  • Interrupción del embarazo
  • Síndrome de Cushing
  • Anticoncepción de emergencia
Contraindicaciones
  • Hipersensibilidad al medicamento o a los componentes
  • Pacientes que toman simvastatina, lovastatina y sustratos del CYP3A4
  • Sangrado vaginal sin diagnóstico
  • Atipia endometrial o cáncer de endometrio
Embarazo
MSRP: modulador selectivo del receptor de progesterona
CYP: citocromo P450

Referencias

  1. Tripathi, K.D. (2018). Chapter 22: Estrogens, progestins and contraceptives. In Tripathi, M. (Ed.), Essentials of Medical Pharmacology. JP Medical Ltd. pp. 341–346.
  2. Chrousos, G.P. (2017). The gonadal hormones & inhibitors. In Katzung, B. G., et al. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology. New York: McGraw-Hill Medical. p.738.
  3. Levin, E.R., Vitek, W.S., Hammes, S.R. (2017). Estrogens, progestins, and the female reproductive tract. In Brunton, L.L., et al. (Eds.), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York:McGraw-Hill Medical, pp. 815–816.
  4. Autry, B.M., Wadhwa, R. (2021). Mifepristone. StatPearls. Retrieved June 17, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557612/
  5. Jadav, S.P., Parmar, D.M. (2012). Ulipristal acetate, a progesterone receptor modulator for emergency contraception. Journal of Pharmacology & Pharmacotherapeutics. 3(2), 109–111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22629083/

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