Analgésicos Opioides

A Biblioteca de Conceitos Médicos da Lecturio

Os opiáceos são fármacos derivados da seiva da papoila dormideira. Os opiáceos têm sido usados desde a antiguidade para o alívio de dor aguda severa. Os opioides são opiáceos sintéticos com propriedades substancialmente semelhantes às dos opiáceos. Conhecidos pela sua notável eficácia, os opioides induzem os seus efeitos (analgesia, euforia e sedação) ao interagir com os recetores opioides (μ, κ e δ) no sistema nervoso. Os opiáceos/opioides têm efeitos adversos que incluem depressão respiratória, náuseas e vómitos, diminuição da motilidade gastrointestinal e obstipação, tolerância e dependência.

Última atualização: May 30, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Efeitos Adversos e Contraindicações

Antagonistas Opioides

Comparação de Fármacos Analgésicos Opioides

Referências

Farmacodinâmica

Definições

Os opioides são uma classe de fármacos naturais ou sintéticos que atuam sobre os recetores opioides para garantir analgesia e efeitos no SNC.

Opiáceos: uma subclasse de opioides, constituída por alcaloides originários naturalmente da papoila dormideira.
Endorfinas: péptidos endógenos que proporcionam alívio da dor através da ligação a recetores opioides.
- Beta-endorfinas
- Dinorfinas
- Encefalinas

Mecanismo de ação

Existem 3 recetores opioides clássicos localizados no sistema nervoso central e periférico:
- Mu
- Kappa
- Delta
Efeito nos recetores opioides:
- Ativação de recetores opioides → estimulação de proteínas G acopladas
- ↓ Transmissão sináptica → inibe os sinais de dor:
  - Fecha os canais de cálcio pré-sinápticos → ↓ libertação de neurotransmissores
  - Abre os canais de potássio pós-sinápticos → movimento de K para fora → hiperpolarização → ↓ excitabilidade neuronal
Os opioides podem ser:
- Agonistas
- Agonistas parciais: têm ↑ afinidade com o recetor, mas ↓ eficácia no recetor
- Agonistas-antagonistas: podem ter efeitos agonistas e antagonistas em diferentes recetores opioides

Recetores opioides

A tabela seguinte resume e compara os efeitos dos recetores opioides:

**Tabela: Subtipos de recetores opioides**
	Recetor Mu (μ)	Recetor Kappa (κ)	Recetor Delta (δ)
Efeito na analgesia	Espinhal e central	Espinhal	Espinhal
Efeito no trato gastrointestinal	Trânsito gástrico atrasado
Outros efeitos	Depressão respiratória Euforia Sedação Miose Modulação de hormonas	Disforia Sedação Diurese	Ansiólise Mudanças hormonais
Habituação	Nenhuma	Nenhuma	Tolerância
Agonistas	Beta-endorfinas Morfina Fentanil	Dinorfinas Agonistas de ação mista	Encefalinas Morfina Codeína

Efeitos fisiológicos

SNC:

Analgesia
Euforia
Disforia
Sedação
Depressão respiratória
Bradicardia
Supressão da tosse
Miose
Rigidez do tronco
Náuseas e vómitos
Tolerância
Hiperalgesia induzida por opioides
Alodinia induzida por opioides

Periféricos:

↓ Motilidade gastrointestinal → obstipação
Contração do músculo liso biliar → cólica biliar
↓ Fluxo de plasma renal → ↓ função renal
Trabalho de parto prolongado
↑ Secreção de:
- Hormona antidiurética (ADH)
- Prolactina
- Somatropina
Rubor
Transpiração
Urticária

Efeitos dos analgésicos opioides em relação à força da droga
Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

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2:38

Overview – Opioid Analgesics

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Opioid Agonists – Opioid Analgesics

4:48

Mixed Agonists/Antagonists and Antagonists – Opioid Analgesics

5:15

Opioids

Farmacocinética

Absorção

Pode ser administrado em preparações parenterais, orais, de insuflação nasal e transdérmicas.
A maioria é bem absorvida

Distribuição

A ligação a proteínas varia
Localizam-se em tecidos altamente perfundidos:
- Cérebro
- Pulmões
- Fígado
- Rins
- Baço
A acumulação pode ocorrer no:
- Músculo esquelético
- Tecido adiposo

Metabolismo e excreção

Metabolismo significativo e variável de 1.ª passagem
A maioria dos opioides são metabolizados por:
- CYP3A4
- CYP2D6
- Glucuronidação hepática
Excreção: renal

Classificação

Ação sobre os recetores

Os analgésicos opioides podem ser classificados com base na sua atividade nos recetores opioides:

Agonistas opioides:
- Agonistas fortes:
  - Fentanil
  - Hidromorfona
  - Levorfanol
  - Meperidina
  - Metadona
  - Morfina
  - Oximorfona
- Agonistas moderados:
  - Codeína
  - Hidrocodona
  - Oxicodona
- Agonistas fracos: propoxifeno
Agonistas-antagonistas:
- Nalbufina
- Buprenorfina

Origem

Os opioides podem ser caracterizados como:

Naturais (opiáceos):
- Morfina
- Codeína
Opioides semissintéticos:
- Heroína
- Oxicodona
- Hidrocodona
- Hidromorfona
- Oximorfona
Opioides sintéticos:
- Fentanil
- Metadona
- Tramadol

Indicações

Indicações e usos

Dor:
- Dor nociceptiva moderada a severa:
  - Cirúrgica
  - Dor oncológica
  - Crise de células falciformes
- Enfarte agudo do miocárdio
- Geralmente, a terapia com opioides só é indicada após a falha de medidas analgésicas mais conservadoras.
Dispneia (particularmente nos cuidados de fim de vida)
Tosse (codeína)
Diarreia (loperamida)
Anestesia antes da cirurgia
Tremor perioperatório

A tabela seguinte resume a abordagem por etapas recomendada para o tratamento da dor:

**Tabela: Escala hierárquica da OMS aplicável aos analgésicos**
Etapa	Terapia recomendada
1	Analgésicos não opioides
2	Analgésicos não opioides + opioides leves (tramadol)
3	Analgésicos não opioides + opioides fortes (morfina, hidromorfona e oxicodona)
4	Técnicas invasivas como injeção epidural, anestesia local periférica e bloqueio ganglionar.

Dose equianalgésica

Útil na conversão de um opioide para outro
Ajuda a evitar a subdosagem/sobredosagem iatrogénica
A morfina é o padrão de excelência na comparação da dose equianalgésica.
A dosagem de outros opioides pode ser baseada na sua potência relativa em comparação com a morfina:
- Denominada dose equivalente de morfina (DEM)
- Expressa como um rácio: (fármaco X)/(1 DEM)
  - Exemplo: 1 mg de morfina tem uma eficácia analgésica igual a 1 mg de hidrocodona, portanto, hidrocodona = 1/1 DEM
  - Exemplo: 4 mg de morfina tem uma eficácia analgésica igual a 1 mg de hidromorfona, portanto, hidromorfona = 4/1 DEM
  - Exemplo: 1 mg de morfina tem uma eficácia analgésica igual a 6,6 mg de codeína, portanto codeína = 0,15 DEM
Deve ser dada especial atenção na conversão entre opiáceos/opioides intravenosos e orais:
- Geralmente, os opioides IV são 3 vezes mais potentes do que os seus análogos orais.
- Exemplo: 3 mg de morfina oral tem uma potência analgésica igual a 1 mg de morfina IV.

Tabela: Cálculo da dose equivalente de morfina (DEM)*
Fármaco	DEM
Codeína	0.15
Fentanil transdermal (em mcg/hr)	2.4
Hidrocodona	1
Hidromorfona	4
Metadona: 1–20 mg/dia 21–40 mg/dia 41–60 mg/dia ≥ 61–80 mg/dia	4 8 10 12
Morfina	1
Oxicodona	1.5
Oximorfona	3

*Estas conversões da dose são estimadas e não podem contabilizar todas as diferenças genéticas e farmacocinéticas individuais.

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

Náuseas e vómitos
Obstipação
Prurido
Depressão respiratória
Depressão do SNC
Bradicardia
Hipotensão
Limiar convulsivo mais baixo (particularmente com o tramadol)
Prolongamento do intervalo QT (particularmente com a metadona)
Abuso e dependência de opioides
Hiperalgesia induzida por opioides
Alodinia induzida por opioides

Contraindicações

Absolutas:

Lesões cranianas agudas
Gravidez
Função pulmonar deficiente
Insuficiência adrenal (doença de Addison)
Hipotiroidismo (mixedema)
Reabilitação anterior de drogas e/ou álcool
Historial familiar ou pessoal de abuso de substâncias

Relativas:

Crianças < 1 ano de idade
Historial de depressão ou ansiedade
Insuficiência respiratória (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crónica)
Aumento da pressão intracraniana
Hipotensão ou hipovolemia devido aos efeitos de diminuição da pressão arterial
Dependência de opioides

Usar com precaução:

Deficiência hepática
Disfunção renal

Interações farmacológicas

Depressores da atividade do SNC (risco composto de sedação e de depressão respiratória potencialmente fatal):
- Hipnóticos
- Fenotiazinas
- Tranquilizantes
- Álcool
Fármacos metabolizados por sistemas P450
Agentes prolongadores do intervalo QT (com metadona)
Agentes serotonérgicos (com tramadol, meperidina) → síndrome de serotonina
Inibidores da monoamina oxidase (MAO) (com meperidina) → síndrome de hiperpirexia
Existe variabilidade com agentes individuais.

Tolerância e dependência física

Tolerância:
- Uma perda gradual na eficácia com doses terapêuticas
- Necessidade de aumentos progressivos da dose para atingir os níveis de analgesia, euforia, etc., anteriores
- Reflete uma mudança na densidade de recetores opioides e na fisiologia dos recetores após exposição prolongada e/ou repetida a agonistas
Dependência:
- A cessação do aumento da dose desencadeia sintomas de abstinência:
  - Dores musculares
  - Inquietação
  - Ansiedade
  - Lacrimação
  - Rinorreia
  - Diaforese
  - Insónia
  - Bocejos frequentes
  - Diarreia
  - Cólicas abdominais
  - Piloereção
  - Náuseas e vómitos
  - Midríase
  - Taquicardia
  - Hipertensão arterial
- Pensa-se que seja devido à ativação persistente dos recetores mu.

Antagonistas Opioides

A tabela seguinte compara os antagonistas opioides mais comuns:

**Tabela: Comparação dos antagonistas opioides mais comuns**
Fármaco	Mecanismo	Indicação	Efeitos colaterais
Naloxona	Mu: antagonista competitivo	Reversão emergente da overdose de opioides Reduz a sedação e a depressão respiratória	Síndrome de abstinência
Naltrexona	Antagonista competitivo dos recetores mu, kappa e delta	Perturbação do uso de opioides: Diminui os desejos Diminui o risco de overdose Alcoolismo	Síndrome de abstinência Hepatotoxicidade
Metilnaltrexona	Mu: antagonista competitivo no trato gastrointestinal (não atravessa a barreira hematoencefálica)	Obstipação induzida por opioides	Dor abdominal Náuseas Diarreia

Comparação de Fármacos Analgésicos Opioides

A tabela seguinte compara e contrasta as características dos analgésicos opioides:

**Tabela: Subtipos de recetores opioides**
Fármaco e formulação	Efeitos nos recetores	Farmacocinética	Factos importantes
Agonistas opioides
Morfina	Agonista forte	M: glucuronidação hepática H: cerca de 2–4 hr	O metabolito tem potenciais efeitos neuroexcitatórios.
Fentanil	Agonista forte	M: CYP3A4 IV H: cerca de 2–4 hr H transdérmico: 20–27 hr	Formulação transdérmica para libertação prolongada
Hidromorfona	Agonista forte	M: glucuronidação hepática H: cerca de 2–3 hr	Opioide preferencial na insuficiência renal O metabolito tem potencial neurotóxico
Codeína	Agonista moderado	M: CYP2D6, CYP3A4 H: cerca de 3 horas	Substância controlada do “Schedule III” em conjunto com o acetaminofeno
Oxicodona	Agonista moderado	M: CYP3A4, CYP2D6 H: cerca de 4–6 hr	Combinado frequentemente com o acetaminofeno
Hidrocodona	Agonista moderado	M: CYP2D6 H: cerca de 4 horas	Combinado frequentemente com o acetaminofeno
Tramadol	Agonista seletivo de recetores mu Inibidor da reabsorção da serotonina Inibidor da reabsorção de norepinefrina	M: CYP2D6, CYP3A4, glucuronidação H: cerca de 6 horas	Uma mistura racémica de 2 enantiómeros Doses tóxicas causam excitação e convulsões do SNC
Metadona	Agonista forte no recetor opioide Antagonista no recetor NMDA	M: CYP3A4, CYP2D6 H: Variável, 8–59 hr	Os efeitos antagonísticos do NMDA tornam-no útil em dores neuropáticas graves Potencial para torsades de pointes Tolerância cruzada incompleta com outros opioides
Agonistas-antagonistas
Nalbufina	Mu: antagonista parcial Kappa: agonista	M: glucuronidação hepática H: 5 hr	Não associado com euforia ou depressão respiratória Menor risco de dependência
Buprenorfina	Mu: agonista parcial fraco Kappa: antagonista fraco Delta: antagonista fraco	M: CYP3A4 H: cerca de 37 hr (sublingual)	Bloqueia a ligação/afastamento de outros agonistas totais opioides Produz euforia, mas com efeito limite Pode acelerar a síndrome de abstinência em pacientes tolerantes a opioides.

H: meia-vida de eliminação
M: metabolismo
NMDA: Recetor N-metil-D-aspartato (NMDA)
SL: sublingual

Referências

Schumacher, M.A., Basbaum A.I., Naidu R.K. (2021). Opioid agonists & antagonists. In Katzung, B.G., Vanderah, T.W. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 15th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine-mhmedical-com.ezproxy.unbosque.edu.co/content.aspx?bookid=2988&sectionid=250599194
Jamison, R.N., Mao, J. (2015). Opioid analgesics. Mayo Clin Proc 90:957–968. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26141334/
Guy, G.P., et al. (2017). Vital signs: changes in opioid prescribing in the United States, 2006-2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 66:697–704. https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/66/wr/mm6626a4.htm
Aubrun, F., et al. (2019). Revision of expert panel’s guidelines on postoperative pain management. Anaesth Crit Care Pain Med 38:405–411. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30822542/
Zöllner, C., Stein, C. (2007). Opioids. Handb Exp Pharmacol. (177), 31–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17087119/
Aiyer, R., Mehta, N., Gungor, S., Gulati, A. (2018). A systematic review of NMDA receptor antagonists for treatment of neuropathic pain in clinical practice. Clin J Pain 34:450–467. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28877137/
Crockett, S.D., et al., American Gastroenterological Association Institute Clinical Guidelines Committee. (2019). American Gastroenterological Association Institute guideline on the medical management of opioid-induced constipation. Gastroenterology 156:218–226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30340754/
Dowell, D., Haegerich, T.M., Chou, R. (2016). CDC guideline for prescribing opioids for chronic pain—United States, 2016. JAMA 315:1624–1645. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26977696/
Pandharipande, P., McGrane, S. (2020). Pain control in the critically ill adult patient. UpToDate. Retrieved July 25, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pain-control-in-the-critically-ill-adult-patient
Strain, E. (2021). Opioid use disorder: epidemiology, pharmacology, clinical manifestations, course, screening, assessment, and diagnosis. UpToDate. Retrieved July 25, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/opioid-use-disorder-epidemiology-pharmacology-clinical-manifestations-course-screening-assessment-and-diagnosis
Pasternak, G.W. (2014). Opiate pharmacology and relief of pain. Journal of Clinical Oncology 32:1655–1661. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4031189/
Pathan, H., Williams, J. (2012). Basic opioid pharmacology: an update. British Journal of Pain 6(1):11–16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4590096/
Ghelardini, C., Mannelli, L.D.C., Bianchi, E. (2015). The pharmacological basis of opioids. Clinical Cases in Mineral and bone metabolism. 12:219–221. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4708964/
Centers for Disease Control and Prevention. (2024). Overdose Prevention Education and Learning Hub: Resource hub . U.S. Department of Health & Human Services. Retrieved September 26, 2025, from https://www.cdc.gov/overdose-prevention/communication-resources/resource-hub.html

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