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Analgésicos Opioides

Os opiáceos são fármacos derivados da seiva da papoila dormideira. Os opiáceos têm sido usados desde a antiguidade para o alívio de dor aguda severa. Os opioides são opiáceos sintéticos com propriedades substancialmente semelhantes às dos opiáceos. Conhecidos pela sua notável eficácia, os opioides induzem os seus efeitos (analgesia, euforia e sedação) ao interagir com os recetores opioides (μ, κ e δ) no sistema nervoso. Os opiáceos/opioides têm efeitos adversos que incluem depressão respiratória, náuseas e vómitos, diminuição da motilidade gastrointestinal e obstipação, tolerância e dependência.

Última atualização: 30 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Farmacodinâmica

Definições

Os opioides são uma classe de fármacos naturais ou sintéticos que atuam sobre os recetores opioides para garantir analgesia e efeitos no SNC.

  • Opiáceos: uma subclasse de opioides, constituída por alcaloides originários naturalmente da papoila dormideira.
  • Endorfinas: péptidos endógenos que proporcionam alívio da dor através da ligação a recetores opioides.
    • Beta-endorfinas
    • Dinorfinas
    • Encefalinas

Mecanismo de ação

  • Existem 3 recetores opioides clássicos localizados no sistema nervoso central e periférico:
    • Mu
    • Kappa
    • Delta
  • Efeito nos recetores opioides:
    • Ativação de recetores opioides → estimulação de proteínas G acopladas
    • ↓ Transmissão sináptica → inibe os sinais de dor:
      • Fecha os canais de cálcio pré-sinápticos → ↓ libertação de neurotransmissores
      • Abre os canais de potássio pós-sinápticos → movimento de K para fora → hiperpolarização → ↓ excitabilidade neuronal
  • Os opioides podem ser:
    • Agonistas
    • Agonistas parciais: têm ↑ afinidade com o recetor, mas ↓ eficácia no recetor
    • Agonistas-antagonistas: podem ter efeitos agonistas e antagonistas em diferentes recetores opioides

Recetores opioides

A tabela seguinte resume e compara os efeitos dos recetores opioides:

Tabela: Subtipos de recetores opioides
Recetor Mu (μ) Recetor Kappa (κ) Recetor Delta (δ)
Efeito na analgesia Espinhal e central Espinhal Espinhal
Efeito no trato gastrointestinal Trânsito gástrico atrasado
Outros efeitos
  • Depressão respiratória
  • Euforia
  • Sedação
  • Miose
  • Modulação de hormonas
  • Disforia
  • Sedação
  • Diurese
  • Ansiólise
  • Mudanças hormonais
Habituação Nenhuma Nenhuma Tolerância
Agonistas
  • Beta-endorfinas
  • Morfina
  • Fentanil
  • Dinorfinas
  • Agonistas de ação mista
  • Encefalinas
  • Morfina
  • Codeína

Efeitos fisiológicos

SNC:

  • Analgesia
  • Euforia
  • Disforia
  • Sedação
  • Depressão respiratória
  • Bradicardia
  • Supressão da tosse
  • Miose
  • Rigidez do tronco
  • Náuseas e vómitos
  • Tolerância
  • Hiperalgesia induzida por opioides
  • Alodinia induzida por opioides

Periféricos:

  • ↓ Motilidade gastrointestinal → obstipação
  • Contração do músculo liso biliar → cólica biliar
  • ↓ Fluxo de plasma renal → ↓ função renal
  • Trabalho de parto prolongado
  • ↑ Secreção de:
    • Hormona antidiurética (ADH)
    • Prolactina
    • Somatropina
  • Rubor
  • Transpiração
  • Urticária
Efeitos dos analgésicos opioides em relação à força da droga

Efeitos dos analgésicos opioides em relação à força da droga

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Farmacocinética

Absorção

  • Pode ser administrado em preparações parenterais, orais, de insuflação nasal e transdérmicas.
  • A maioria é bem absorvida

Distribuição

  • A ligação a proteínas varia
  • Localizam-se em tecidos altamente perfundidos:
    • Cérebro
    • Pulmões
    • Fígado
    • Rins
    • Baço
  • A acumulação pode ocorrer no:
    • Músculo esquelético
    • Tecido adiposo

Metabolismo e excreção

  • Metabolismo significativo e variável de 1.ª passagem
  • A maioria dos opioides são metabolizados por:
    • CYP3A4
    • CYP2D6
    • Glucuronidação hepática
  • Excreção: renal

Classificação

Ação sobre os recetores

Os analgésicos opioides podem ser classificados com base na sua atividade nos recetores opioides:

  • Agonistas opioides:
    • Agonistas fortes:
      • Fentanil
      • Hidromorfona
      • Levorfanol
      • Meperidina
      • Metadona
      • Morfina
      • Oximorfona
    • Agonistas moderados:
      • Codeína
      • Hidrocodona
      • Oxicodona
    • Agonistas fracos: propoxifeno
  • Agonistas-antagonistas:
    • Nalbufina
    • Buprenorfina

Origem

Os opioides podem ser caracterizados como:

  • Naturais (opiáceos):
    • Morfina
    • Codeína
  • Opioides semissintéticos:
    • Heroína
    • Oxicodona
    • Hidrocodona
    • Hidromorfona
    • Oximorfona
  • Opioides sintéticos:
    • Fentanil
    • Metadona
    • Tramadol

Indicações

Indicações e usos

  • Dor:
    • Dor nociceptiva moderada a severa:
      • Cirúrgica
      • Dor oncológica
      • Crise de células falciformes
    • Enfarte agudo do miocárdio
    • Geralmente, a terapia com opioides só é indicada após a falha de medidas analgésicas mais conservadoras.
  • Dispneia (particularmente nos cuidados de fim de vida)
  • Tosse (codeína)
  • Diarreia (loperamida)
  • Anestesia antes da cirurgia
  • Tremor perioperatório

A tabela seguinte resume a abordagem por etapas recomendada para o tratamento da dor:

Tabela: Escala hierárquica da OMS aplicável aos analgésicos
Etapa Terapia recomendada
1 Analgésicos não opioides
2 Analgésicos não opioides + opioides leves (tramadol)
3 Analgésicos não opioides + opioides fortes (morfina, hidromorfona e oxicodona)
4 Técnicas invasivas como injeção epidural, anestesia local periférica e bloqueio ganglionar.

Dose equianalgésica

  • Útil na conversão de um opioide para outro
  • Ajuda a evitar a subdosagem/sobredosagem iatrogénica
  • A morfina é o padrão de excelência na comparação da dose equianalgésica.
  • A dosagem de outros opioides pode ser baseada na sua potência relativa em comparação com a morfina:
    • Denominada dose equivalente de morfina (DEM)
    • Expressa como um rácio: (fármaco X)/(1 DEM)
      • Exemplo: 1 mg de morfina tem uma eficácia analgésica igual a 1 mg de hidrocodona, portanto, hidrocodona = 1/1 DEM
      • Exemplo: 4 mg de morfina tem uma eficácia analgésica igual a 1 mg de hidromorfona, portanto, hidromorfona = 4/1 DEM
      • Exemplo: 1 mg de morfina tem uma eficácia analgésica igual a 6,6 mg de codeína, portanto codeína = 0,15 DEM
  • Deve ser dada especial atenção na conversão entre opiáceos/opioides intravenosos e orais:
    • Geralmente, os opioides IV são 3 vezes mais potentes do que os seus análogos orais.
    • Exemplo: 3 mg de morfina oral tem uma potência analgésica igual a 1 mg de morfina IV.
Tabela: Cálculo da dose equivalente de morfina (DEM)*
Fármaco DEM
Codeína 0.15
Fentanil transdermal (em mcg/hr) 2.4
Hidrocodona 1
Hidromorfona 4
Metadona:
  • 1–20 mg/dia
  • 21–40 mg/dia
  • 41–60 mg/dia
  • ≥ 61–80 mg/dia
  • 4
  • 8
  • 10
  • 12
Morfina 1
Oxicodona 1.5
Oximorfona 3
*Estas conversões da dose são estimadas e não podem contabilizar todas as diferenças genéticas e farmacocinéticas individuais.

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

  • Náuseas e vómitos
  • Obstipação
  • Prurido
  • Depressão respiratória
  • Depressão do SNC
  • Bradicardia
  • Hipotensão
  • Limiar convulsivo mais baixo (particularmente com o tramadol)
  • Prolongamento do intervalo QT (particularmente com a metadona)
  • Abuso e dependência de opioides
  • Hiperalgesia induzida por opioides
  • Alodinia induzida por opioides

Contraindicações

Absolutas:

  • Lesões cranianas agudas
  • Gravidez
  • Função pulmonar deficiente
  • Insuficiência adrenal (doença de Addison)
  • Hipotiroidismo (mixedema)
  • Reabilitação anterior de drogas e/ou álcool
  • Historial familiar ou pessoal de abuso de substâncias

Relativas:

  • Crianças < 1 ano de idade
  • Historial de depressão ou ansiedade
  • Insuficiência respiratória (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crónica)
  • Aumento da pressão intracraniana
  • Hipotensão ou hipovolemia devido aos efeitos de diminuição da pressão arterial
  • Dependência de opioides

Usar com precaução:

  • Deficiência hepática
  • Disfunção renal

Interações farmacológicas

  • Depressores da atividade do SNC (risco composto de sedação e de depressão respiratória potencialmente fatal):
    • Hipnóticos
    • Fenotiazinas
    • Tranquilizantes
    • Álcool
  • Fármacos metabolizados por sistemas P450
  • Agentes prolongadores do intervalo QT (com metadona)
  • Agentes serotonérgicos (com tramadol, meperidina) → síndrome de serotonina
  • Inibidores da monoamina oxidase (MAO) (com meperidina) → síndrome de hiperpirexia
  • Existe variabilidade com agentes individuais.

Tolerância e dependência física

  • Tolerância:
    • Uma perda gradual na eficácia com doses terapêuticas
    • Necessidade de aumentos progressivos da dose para atingir os níveis de analgesia, euforia, etc., anteriores
    • Reflete uma mudança na densidade de recetores opioides e na fisiologia dos recetores após exposição prolongada e/ou repetida a agonistas
  • Dependência:
    • A cessação do aumento da dose desencadeia sintomas de abstinência:
      • Dores musculares
      • Inquietação
      • Ansiedade
      • Lacrimação
      • Rinorreia
      • Diaforese
      • Insónia
      • Bocejos frequentes
      • Diarreia
      • Cólicas abdominais
      • Piloereção
      • Náuseas e vómitos
      • Midríase
      • Taquicardia
      • Hipertensão arterial
    • Pensa-se que seja devido à ativação persistente dos recetores mu.

Antagonistas Opioides

A tabela seguinte compara os antagonistas opioides mais comuns:

Tabela: Comparação dos antagonistas opioides mais comuns
Fármaco Mecanismo Indicação Efeitos colaterais
Naloxona Mu: antagonista competitivo
  • Reversão emergente da overdose de opioides
  • Reduz a sedação e a depressão respiratória
Síndrome de abstinência
Naltrexona Antagonista competitivo dos recetores mu, kappa e delta
  • Perturbação do uso de opioides:
    • Diminui os desejos
    • Diminui o risco de overdose
  • Alcoolismo
  • Síndrome de abstinência
  • Hepatotoxicidade
Metilnaltrexona Mu: antagonista competitivo no trato gastrointestinal (não atravessa a barreira hematoencefálica) Obstipação induzida por opioides
  • Dor abdominal
  • Náuseas
  • Diarreia

Comparação de Fármacos Analgésicos Opioides

A tabela seguinte compara e contrasta as características dos analgésicos opioides:

Tabela: Subtipos de recetores opioides
Fármaco e formulação Efeitos nos recetores Farmacocinética Factos importantes
Agonistas opioides
Morfina Agonista forte
  • M: glucuronidação hepática
  • H: cerca de 2–4 hr
O metabolito tem potenciais efeitos neuroexcitatórios.
Fentanil Agonista forte
  • M: CYP3A4
  • IV H: cerca de 2–4 hr
  • H transdérmico: 20–27 hr
Formulação transdérmica para libertação prolongada
Hidromorfona Agonista forte
  • M: glucuronidação hepática
  • H: cerca de 2–3 hr
  • Opioide preferencial na insuficiência renal
  • O metabolito tem potencial neurotóxico
Codeína Agonista moderado
  • M: CYP2D6, CYP3A4
  • H: cerca de 3 horas
Substância controlada do “Schedule III” em conjunto com o acetaminofeno
Oxicodona Agonista moderado
  • M: CYP3A4, CYP2D6
  • H: cerca de 4–6 hr
Combinado frequentemente com o acetaminofeno
Hidrocodona Agonista moderado
  • M: CYP2D6
  • H: cerca de 4 horas
Combinado frequentemente com o acetaminofeno
Tramadol
  • Agonista seletivo de recetores mu
  • Inibidor da reabsorção da serotonina
  • Inibidor da reabsorção de norepinefrina
  • M: CYP2D6, CYP3A4, glucuronidação
  • H: cerca de 6 horas
  • Uma mistura racémica de 2 enantiómeros
  • Doses tóxicas causam excitação e convulsões do SNC
Metadona
  • Agonista forte no recetor opioide
  • Antagonista no recetor NMDA
  • M: CYP3A4, CYP2D6
  • H: Variável, 8–59 hr
  • Os efeitos antagonísticos do NMDA tornam-no útil em dores neuropáticas graves
  • Potencial para torsades de pointes
  • Tolerância cruzada incompleta com outros opioides
Agonistas-antagonistas
Nalbufina
  • Mu: antagonista parcial
  • Kappa: agonista
  • M: glucuronidação hepática
  • H: 5 hr
  • Não associado com euforia ou depressão respiratória
  • Menor risco de dependência
Buprenorfina
  • Mu: agonista parcial fraco
  • Kappa: antagonista fraco
  • Delta: antagonista fraco
  • M: CYP3A4
  • H: cerca de 37 hr (sublingual)
  • Bloqueia a ligação/afastamento de outros agonistas totais opioides
  • Produz euforia, mas com efeito limite
  • Pode acelerar a síndrome de abstinência em pacientes tolerantes a opioides.
H: meia-vida de eliminação
M: metabolismo
NMDA: Recetor N-metil-D-aspartato (NMDA)
SL: sublingual

Referências

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  3. Guy, G.P., et al. (2017). Vital signs: changes in opioid prescribing in the United States, 2006-2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 66:697–704. https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/66/wr/mm6626a4.htm
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  6. Aiyer, R., Mehta, N., Gungor, S., Gulati, A. (2018). A systematic review of NMDA receptor antagonists for treatment of neuropathic pain in clinical practice. Clin J Pain 34:450–467. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28877137/
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