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Analgésicos Opioides

Los opiáceos son medicamentos derivados de la savia de la amapola. Los opiáceos se han utilizado desde la antigüedad para el alivio del dolor agudo severo. Los opioides son opiáceos sintéticos con propiedades sustancialmente similares a las de los opiáceos. Conocidos por su notable eficacia, los opioides inducen sus efectos (analgesia, euforia y sedación) al interactuar con los receptores opioides (μ, κ y δ) del sistema nervioso. Los opiáceos/opioides tienen efectos secundarios que incluyen depresión respiratoria, náuseas y vómitos, disminución de la motilidad gastrointestinal y estreñimiento, tolerancia, dependencia y adicción.

Última actualización: May 30, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Farmacodinamia

Definiciones

Los opioides son una clase de medicamentos naturales o sintéticos que actúan sobre los receptores opioides para proporcionar analgesia y efectos en el sistema nervioso central (SNC).

  • Opiáceos: subclase de opioides, formada por medicamentos alcaloides derivados naturalmente de la amapola
  • Endorfinas: péptidos endógenos que alivian el dolor al unirse a los receptores opioides
    • Beta-endorfinas
    • Dinorfinas
    • Encefalinas

Mecanismo de acción

  • Existen 3 receptores opioides clásicos situados en el sistema nervioso central y periférico:
    • Mu
    • Kappa
    • Delta
  • Efecto sobre los receptores opioides:
    • Activación de los receptores opioides → estimulación de las proteínas G acopladas
    • ↓ La transmisión sináptica → inhibe las señales de dolor:
      • Cierre de los canales de calcio presinápticos → ↓ liberación de neurotransmisores
      • Apertura de los canales de potasio postsinápticos → movimiento hacia afuera de potasio (K) → hiperpolarización → ↓ excitabilidad neuronal.
  • Los opioides pueden ser:
    • Agonistas
    • Agonistas parciales: tienen ↑ afinidad por el receptor, pero ↓ la eficacia del receptor
    • Agonistas-antagonistas: pueden tener efectos agonistas y antagonistas en diferentes receptores opioides

Receptores opioides

La siguiente tabla resume y compara los efectos de los receptores opioides:

Tabla: Subtipos de receptores opioides
Receptor Mu (μ) Receptor Kappa (κ) Receptor Delta (δ)
Efecto sobre la analgesia Espinal y central Espinal Espinal
Efecto en el tracto gastrointestinal Peristalsis disminuida
Otros efectos
  • Depresión respiratoria
  • Euforia
  • Sedación
  • Miosis
  • Modulación de hormonas
  • Disforia
  • Sedación
  • Diuresis
  • Ansiolisis
  • Cambios hormonales
Habituación Ninguna Ninguna Tolerancia
Agonistas
  • Beta-endorfinas
  • Morfina
  • Fentanilo
  • Dinorfinas
  • Agonistas de acción mixta
  • Encefalinas
  • Morfina
  • Codeína

Efectos fisiológicos

SNC:

  • Analgesia
  • Euforia
  • Disforia
  • Sedación
  • Depresión respiratoria
  • Bradicardia
  • Supresión de la tos
  • Miosis
  • Rigidez troncal
  • Náusea y vómito
  • Tolerancia
  • Hiperalgesia inducida por opioides
  • Alodinia inducida por opioides

Periféricos:

  • ↓ Motilidad gastrointestinal → estreñimiento
  • Contracción del músculo liso biliar → cólico biliar
  • ↓ Flujo plasmático renal → ↓ función renal
  • Prolongación del trabajo de parto
  • ↑ Secreción de:
    • Hormona antidiurética (ADH, por sus siglas en inglés)
    • Prolactina
    • Somatotropina
  • Enrojecimiento del rostro
  • Sudoración
  • Urticaria
Efectos de los analgésicos opioides en relación con la potencia del fármaco

Efectos de los analgésicos opioides en relación con la potencia del medicamento

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Farmacocinética

Absorción

  • Pueden administrarse en preparados parenterales, orales, por insuflación nasal y transdérmicos
  • La mayoría se absorben bien

Distribución

  • La unión a proteínas varía
  • Se localizan en tejidos muy perfundidos:
    • Cerebro
    • Pulmones
    • Hígado
    • Riñones
    • Bazo
  • La acumulación puede ocurrir en:
    • Músculo esquelético
    • Tejido adiposo

Metabolismo y excreción

  • Metabolismo de 1er paso significativo y variable
  • La mayoría de los opioides son metabolizados por:
    • CYP3A4
    • CYP2D6
    • Glucuronidación hepática
  • Excreción: renal

Clasificación

Acción sobre los receptores

Los analgésicos opioides pueden clasificarse en función de su actividad sobre los receptores opioides:

  • Agonistas opioides:
    • Agonistas fuertes:
      • Fentanilo
      • Hidromorfona
      • Levorfanol
      • Meperidina
      • Metadona
      • Morfina
      • Oximorfona
    • Agonistas moderados:
      • Codeína
      • Hidrocodona
      • Oxicodona
    • Agonistas débiles: propoxifeno
  • Agonista–antagonista:
    • Nalbufina
    • Buprenorfina

Origen

Los opioides pueden caracterizarse como:

  • Natural (opiáceos):
    • Morfina
    • Codeína
  • Opioides semisintéticos:
    • Heroína
    • Oxicodona
    • Hidrocodona
    • Hidromorfona
    • Oximorfona
  • Opioides sintéticos:
    • Fentanilo
    • Metadona
    • Tramadol

Indicaciones

Indicaciones y usos

  • Dolor:
    • Dolor nociceptivo de moderado a severo:
      • Quirúrgico
      • Dolor relacionado con cáncer
      • Crisis de células falciformes
    • Infarto agudo de miocardio (IAM)
    • Por lo general, el tratamiento con opioides está indicado solo cuando han fracasado las medidas analgésicas más conservadoras.
  • Disnea (particularmente en cuidados paliativos)
  • Tos (codeína)
  • Diarrea (loperamida)
  • Anestesia antes de la cirugía
  • Escalofríos perioperatorios

La siguiente tabla resume el enfoque gradual recomendado para el tratamiento del dolor:

Tabla: Escala de la organización mundial de la salud (OMS) que rige los analgésicos
Paso Terapia recomendada
1 Analgésicos no opioides
2 Analgésicos no opioides + opioides suaves (tramadol)
3 Analgésicos no opioides + opioides fuertes (morfina, hidromorfona y oxicodona)
4 Técnicas invasivas como la inyección epidural, anestesia local periférica y bloqueo ganglionar

Dosificación equianalgésica

  • Útil cuando se pasa de un opioide a otro
  • Ayuda a evitar la infradosificación/sobredosificación iatrogénica
  • La morfina es el comparador de referencia para la dosificación equianalgésica.
  • La dosificación de otros opioides puede basarse en su potencia relativa en comparación con la morfina:
    • Se denominan miligramos equivalentes de morfina (MEM)
    • Expresado en forma de proporción: (medicamento X)/(1 MEM)
      • Ejemplo: 1 mg de morfina tiene una eficacia analgésica igual a 1 mg de hidrocodona, por lo que hidrocodona = 1/1 MEM
      • Ejemplo: 4 mg de morfina tienen una eficacia analgésica igual a 1 mg de hidromorfona, por lo que hidromorfona = 4/1 MEM
      • Ejemplo: 1 mg de morfina tiene una eficacia analgésica igual a 6,6 mg de codeína, por lo que la codeína = 0,15 MEM
  • Debe prestarse especial atención a la conversión entre opiáceos/opioides intravenosos y orales:
    • En general, los opioides intravenosos son 3 veces más potentes que sus análogos orales.
    • Ejemplo: 3 mg de morfina oral tienen una potencia analgésica igual a 1 mg de morfina intravenosa.
Tabla: Cálculo de los miligramos equivalentes de morfina (MEM)*.
Medicamento MEM
Codeína 0,15
Fentanilo transdérmico (en mcg/h) 2,4
Hidrocodona 1
Hidromorfona 4
Metadona:
  • 1–20 mg/día
  • 21–40 mg/día
  • 41–60 mg/día
  • ≥ 61–80 mg/día
  • 4
  • 8
  • 10
  • 12
Morfina 1
Oxicodona 1,5
Oximorfona 3
Estas conversiones de dosis son estimadas y no pueden tener en cuenta todas las variaciones individuales en genética y farmacocinética.

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Efectos secundarios

  • Náusea y vómito
  • Estreñimiento
  • Prurito
  • Depresión respiratoria
  • Depresión del SNC
  • Bradicardia
  • Hipotensión
  • Disminución del umbral de convulsiones (especialmente con tramadol)
  • Prolongación del QT (especialmente con la metadona)
  • Abuso y dependencia de los opioides
  • Hiperalgesia inducida por opioides
  • Alodinia inducida por opioides

Contraindicaciones

Absolutas:

  • Traumatismos craneoencefálicos agudos
  • Embarazo
  • Deterioro de la función pulmonar
  • Insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison)
  • Hipotiroidismo (mixedema)
  • Rehabilitación previa de drogas y/o alcohol
  • Antecedentes familiares o personales de abuso de sustancias

Relativas:

  • Niños < 1 año de edad
  • Antecedentes de depresión o ansiedad
  • Insuficiencia respiratoria (e.g., enfermedad pulmonar obstructiva crónica)
  • Aumento de la presión intracraneal
  • Hipotensión o hipovolemia debido a los efectos reductores de la presión arterial
  • Dependencia de los opioides

Utilizar con precaución:

  • Deterioro hepático
  • Deterioro renal

Interacciones medicamentosas

  • Depresores del SNC (riesgo compuesto de sedación y depresión respiratoria potencialmente mortal):
    • Hipnóticos
    • Fenotiazinas
    • Tranquilizantes
    • Alcohol
  • Medicamentos metabolizados por los sistemas P450
  • Agentes que prolonguen el QT (con metadona)
  • Agentes serotoninérgicos (con tramadol, meperidina) → síndrome serotoninérgico
  • Inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) (con meperidina) → síndrome de hiperpirexia
  • La variabilidad existe entre los agentes individuales.

Tolerancia y dependencia física

  • Tolerancia:
    • Pérdida gradual de eficacia con las dosis terapéuticas
    • Necesidad de escaladas de dosis progresivas para alcanzar los niveles previos de analgesia, euforia, etc.
    • Refleja el cambio en la densidad de los receptores opioides y la fisiología de los receptores tras una exposición prolongada y/o repetida a los agonistas
  • Dependencia:
    • Fenómeno de los síntomas de abstinencia del medicamento desencadenado por el cese de la desescalada de la dosis:
      • Mialgia
      • Inquietud
      • Ansiedad
      • Lagrimeo
      • Rinorrea
      • Diaforesis
      • Insomnio
      • Bostezos frecuentes
      • Diarrea
      • Calambres abdominales
      • Piloerección
      • Náusea y vómito
      • Midriasis
      • Taquicardia
      • Hipertensión
    • Se cree que se debe a la activación persistente de los receptores mu

Antagonistas de los Opioides

La siguiente tabla compara los antagonistas opioides más comunes:

Tabla: Comparación de los antagonistas opioides más comunes
Medicamento Mecanismo Indicación Efectos secundarios
Naloxona Mu: antagonista competitivo
  • Reversión urgente de la sobredosis de opioides
  • Reduce la sedación y la depresión respiratoria
Abstinencia de opioides
Naltrexona Antagonista competitivo de los receptores mu, kappa y delta
  • Trastorno por consumo de opioides:
    • Disminuye la necesidad
    • Disminuye el riesgo de sobredosis
  • Alcoholismo
  • Abstinencia de opioides
  • Hepatotoxicidad
Metilnaltrexona Mu: antagonista competitivo en el tracto gastrointestinal (no atraviesa la barrera hematoencefálica) Estreñimiento inducido por opioides
  • Dolor abdominal
  • Náusea
  • Diarrea

Comparación de Medicamentos Analgésicos Opioides

La siguiente tabla compara y contrasta las características de los analgésicos opioides:

Tabla: Subtipos de receptores opioides
Medicamento y formulación Efectos de los receptores Farmacocinética Datos importantes
Agonistas opioides
Morfina Agonista fuerte
  • M: Glucuronidación hepática
  • H: aproximadamente 2–4 horas
El metabolito tiene efectos potenciales de neuroexcitación.
Fentanilo Agonista fuerte
  • M: CYP3A4
  • H IV: aproximadamente 2–4 horas
  • H transdérmica: 20–27 horas
Formulación transdérmica de liberación prolongada
Hidromorfona Agonista fuerte
  • M: Glucuronidación hepática
  • H: aproximadamente 2–3 horas
  • Opioide preferido en la insuficiencia renal
  • El metabolito tiene potencial neurotoxicidad
Codeína Agonista moderado
  • M: CYP2D6, CYP3A4
  • H: aproximadamente 3 horas
Grupo III en combinación con paracetamol
Oxicodona Agonista moderado
  • M: CYP3A4, CYP2D6
  • H: aproximadamente 4–6 horas
A menudo se combina con el paracetamol
Hidrocodona Agonista moderado
  • M: CYP2D6
  • H: aproximadamente 4 horas
A menudo se combina con el paracetamol
Tramadol
  • Agonista selectivo del receptor mu
  • Inhibidor de la recaptación de serotonina
  • Inhibidor de la recaptación de norepinefrina
  • M: CYP2D6, CYP3A4, glucuronidación
  • H: aproximadamente 6 horas
  • Mezcla racémica de 2 enantiómeros
  • La dosis tóxica provoca excitación del SNC y convulsiones
Metadona
  • Fuerte agonista del receptor opioide
  • Antagonista del receptor NMDA
  • M: CYP3A4, CYP2D6
  • H: Variable, 8–59 horas
  • Los efectos antagonistas del NMDA lo hacen útil en el dolor neuropático severo
  • Potencial de torsades de pointes
  • Tolerancia cruzada incompleta con otros opioides
Agonistas-antagonistas
Nalbufina
  • Mu: antagonista parcial
  • Kappa: agonista
  • M: Glucuronidación hepática
  • H: 5 horas
  • No se asocia con euforia ni depresión respiratoria
  • Menor riesgo de adicción
Buprenorfina
  • Mu: agonista parcial débil
  • Kappa: antagonista débil
  • Delta: antagonista débil
  • M: CYP3A4
  • H: aproximadamente 37 h (sublingual)
  • Bloquea la unión de/desplaza a otros opioides agonistas completos
  • Produce euforia, pero con efecto techo
  • Puede precipitar el síndrome de abstinencia en pacientes tolerantes a los opioides
H: vida media de eliminación
M: metabolismo
NMDA: Receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA)
SL: sublingual

Referencias

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