Amiloidose

Descrição Geral

Definição

A amiloidose é uma doença causada pela deposição anómala de fibrilhas, compostas por várias subunidades de proteína de baixo peso molecular com enovelamento deficiente, no tecido extracelular.

Classificação

• Com base na identidade da proteína formadora de fibrilhas:
  • Amiloidose sistémica (neoplásica, inflamatória, genética, iatrogénica)
  • Amiloidose localizada (envelhecimento, diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus)
  • Amiloidose hereditária
• Designada com a letra maiúscula A (para amiloide) seguida da designação da proteína precursora (por exemplo, AL AL Amyloidosis = cadeia leve de amiloide)

Etiologia

Amiloidose sistémica:

• A doença amiloide de cadeia leve ( AL AL Amyloidosis) resulta da produção desproporcional de cadeias leves de imunoglobulina pelos plasmócitos (lambda > kappa).
• A amiloidose por amiloide A ( AA AA Amyloidosis) manifesta-se como uma complicação sistémica de uma doença inflamatória.
• A amiloide β₂-microglobulina (Aβ₂M) é observada num cenário de hemodiálise de longa duração devido à filtração inadequada pela membrana de diálise.

Amiloidose localizada:

• Os depósitos amiloides formam-se na proximidade de tecidos/órgãos/tumores que produzem hormonas polipéptidas:
  • A amiloide calcitonina ( ACal ACal Amyloidosis) está associada ao carcinoma medular da tiroide.
  • A amiloide prolactina ( APro APro Amyloidosis) está associada ao envelhecimento da hipófise.
• A doença amiloide associada ao Alzheimer (Aβ) manifesta-se como depósitos nas paredes cerebrovasculares e placas neuriticas na doença de Alzheimer e na síndrome de Down.
• A doença amiloide associada à proteína priónica ( APrP APrP Amyloidosis) é causada por proteínas infecciosas associadas às encefalopatias espongiformes transmissíveis ( Kuru Kuru A prion disease found exclusively among the fore linguistic group natives of the highlands of new guinea. The illness is primarily restricted to adult females and children of both sexes. It is marked by the subacute onset of tremor and ataxia followed by motor weakness and incontinence. Death occurs within 3-6 months of disease onset. The condition is associated with ritual cannibalism, and has become rare since this practice has been discontinued. Pathologic features include a noninflammatory loss of neurons that is most prominent in the cerebellum, glial proliferation, and amyloid plaques. Transmissible Spongiform Encephalopathies, doença de Creutzfeldt-Jakob, etc ETC The electron transport chain (ETC) sends electrons through a series of proteins, which generate an electrochemical proton gradient that produces energy in the form of adenosine triphosphate (ATP). Electron Transport Chain (ETC).).
• A amiloidose sistémica pode ser observada como depósitos localizados.

Amiloidose hereditária:

• Associada a mutações proteicas
• Enovelamento anormal → formação de fibrilhas (amiloidose por transtirretina = ATTR, amiloidose por apolipoproteína I = AApoAI, etc ETC The electron transport chain (ETC) sends electrons through a series of proteins, which generate an electrochemical proton gradient that produces energy in the form of adenosine triphosphate (ATP). Electron Transport Chain (ETC).)

Epidemiologia

• A causa sistémica mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum na prática clínica é a AL AL Amyloidosis:
  • > 80% são idiopáticos.
  • < 20% devem-se ao mieloma múltiplo.
    • O mieloma múltiplo é a causa identificável mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum na prática clínica.
• A causa inflamatória mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum na prática clínica é a artrite reumatoide:
  • 6% dos casos de amiloidose estão associados a uma doença inflamatória.
  • 3% dos pacientes com artrite reumatoide têm deposição de amiloide.
• A causa hereditária mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum na prática clínica é a ATTR.
• As causas de morte mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comuns são doenças cardíacas e insuficiência renal.
• A amiloidose AL AL Amyloidosis não tratada tem uma sobrevida média de 12 meses, mas com tratamento, agora ultrapassa os 3 anos.
• A sobrevida da amiloidose familiar é de aproximadamente 7-15 anos após o diagnóstico.

Fisiopatologia

• Proteínas com enovelamento deficiente (quase sempre na configuração de folhas-β pregueadas) agregam-se em fibrilhas insolúveis.
• A deposição e a formação de amiloide dentro do tecido interfere na fisiologia do próprio tecido.
• Resulta em lesão celular e apoptose.
• Sob condições fisiológicas “normais”:
  • Os precursores amiloidogénicos não são produzidos em excesso.
  • Não há predisposição genética para a formação de amiloide.
  • Existem mecanismos proteolíticos para degradar o excesso de proteínas.
  • Os componentes da matriz extracelular não permitem a deposição de proteínas.
• Existem 4 características fisiopatológicas comuns a todos os tipos de formação de amiloide:
  • Precursores de proteína amiloidogénica presentes numa concentração excessiva
  • Predisposição genética
  • Mecanismos proteolíticos inadequados
  • Anomalias nos constituintes da matriz extracelular

Tipos de Amiloidose

Amiloidose sistémica

• AL AL Amyloidosis:
  • O precursor é a imunoglobulina de cadeias leves (tipo lambda).
  • Associado a discrasias de plasmócitos (por exemplo, mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrom)
• AA AA Amyloidosis:
  • A proteína precursora é a proteína amiloide A sérica.
  • Produzida pelo fígado em resposta a citocinas (por exemplo, IL-1)
  • Associada a doenças inflamatórias crónicas e a infeções (por exemplo, artrite reumatoide, osteomielite)
• Aβ₂M:
  • A proteína precursora é a β₂-microglobulina.
  • Associada à hemodiálise crónica.
  • ↑ β₂-microglobulina devido a uma filtração ineficiente através de membranas de diálise.

Amiloidose localizada

• Aβ:
  • A proteína precursora é uma β proteína invulgar.
  • Associada à doença de Alzheimer e à síndrome de Down.
  • Depósitos principalmente em torno dos vasos sanguíneos cerebrais e das placas neuriticas.
• ACal ACal Amyloidosis:
  • A proteína precursora é a calcitonina.
  • Associada ao carcinoma medular da tiroide.
  • Depósitos na glândula tiroide.
• AIAPP:
  • A proteína precursora é o polipéptido amiloide de ilhéus ( IAPP IAPP A pancreatic beta-cell hormone that is co-secreted with insulin. It displays an anorectic effect on nutrient metabolism by inhibiting gastric acid secretion, gastric emptying and postprandial glucagon secretion. Islet amyloid polypeptide can fold into amyloid fibrils that have been found as a major constituent of pancreatic amyloid deposits. Amyloidosis) ou a amilina.
  • Associada a diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus mellitus tipo 2
  • Depósitos no pâncreas
• AANP AANP Amyloidosis:
  • A proteína precursora é o peptídeo natriurético auricular.
  • Provoca amiloidose auricular isolada
  • Depósitos nas aurículas → afetam a condução elétrica → arritmia

Amiloidose hereditária

• AA AA Amyloidosis:
  • Associada à febre mediterrânea familiar
• ATTR:
  • A proteína precursora é uma transtirretina mutante.
  • Associada à neuropatia amiloide familiar e à cardiomiopatia amiloide familiar
  • Depósitos no sistema nervoso periférico, no sistema nervoso autónomo e no miocárdio

Apresentação Clínica

A apresentação clínica depende do órgão/orgãos envolvidos.

• Coração:
  • O depósitos no miocárdico causam cardiomiopatia restritiva:
    • Os sintomas incluem dispneia, edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema periférico e fadiga.
  • O envolvimento do sistema de condução causa arritmias:
    • Os sintomas incluem palpitações, fadiga, síncope e morte cardíaca súbita.
• Pele:
  • Pápulas ou placas cerosas elevadas
  • Encontradas nas pregas axilares, anais e/ou inguinais
  • Equimose periorbital (também conhecida como “olhos negros” ou “olhos de guaxinim”)
• Rins:
  • Varia de proteinúria leve a nefrose franca
  • Possível progressão para a azotemia Azotemia A biochemical abnormality referring to an elevation of blood urea nitrogen and creatinine. Azotemia can be produced by kidney diseases or other extrarenal disorders. When azotemia becomes associated with a constellation of clinical signs, it is termed uremia. Acute Kidney Injury e morte
  • A diálise ou o transplante melhoram o prognóstico.
• Fígado:
  • A hepatomegalia é comum na maioria das formas de amiloide (excepto no ATTR).
  • As anomalias da função hepática são mínimas e ocorrem tardiamente na doença.
• Intestino:
  • O envolvimento GI é comum em todas as formas de amiloidose sistémica. Os sintomas podem ser ou infiltração direta no trato gastrointestinal ou envolvimento do sistema nervoso autónomo:
    • Sintomas (trato gastrointestinal):
      • Obstrução, ulceração, má absorção e/ou hemorragia
    • Sintomas (sistema nervoso autónomo GI):
      • Dismotilidade, náuseas, vómitos, diarreia e/ou obstipação
• Língua:
  • O envolvimento da língua é uma manifestação comum da AL AL Amyloidosis.
    • Sintomas: musculatura endurecida → disartria, firmeza à palpação → macroglossia Macroglossia The presence of an excessively large tongue, which may be congenital or may develop as a result of a tumor or edema due to obstruction of lymphatic vessels, or it may occur in association with hyperpituitarism or acromegaly. It also may be associated with malocclusion because of pressure of the tongue on the teeth. Wilms Tumor ocasional → risco de apneia obstrutiva do sono
• Cérebro:
  • Depósitos de amiloide endoteliais cerebrovasculares na Aβ → aumento do risco de acidente vascular cerebral
  • Desenvolvimento de placas neuriticas na Aβ → alterações neurodegenerativas típicas da doença de Alzheimer
• Nervos periféricos:
  • Danos nos nervos periféricos (especialmente na amiloidose hereditária) com os nervos cranianos normalmente poupados:
    • Sintomas (sensitivos):
      • Torpor, dor neuropática, parestesias, disestesias e/ou alodinia
    • Sintomas (motores):
      • Fraqueza, cãibras e/ou descoordenação
    • A síndrome do túnel do carpo é comum na AL AL Amyloidosis, na Aβ₂M, e na ATTR.
  • Danos dos nervos autonómicos (especialmente na amiloidose hereditária) com os nervos cranianos não poupados:
    • Sintomas (PC III):
      • Pupila tónica ou pupila de Adie:
        • Disfunção parassimpática do PC III (não dilata no escuro)
    • Sintomas (periféricos):
      • Hipotensão postural, retenção urinária, falência do esfíncter, dismotilidade gastrointestinal e/ou perda do reflexo do suor
• Musculoesquelético:
  • O envolvimento articular é raro, quase exclusivo da AL AL Amyloidosis devido ao mieloma múltiplo, e apresenta-se como uma doença reumática com um envolvimento simétrico das pequenas articulações.
  • Infiltração muscular → pseudomiopatia, pseudo-hipertrofia (envolvimento do ombro → sinal “shoulder pad”)
• Hematológico:
  • Factor X Factor X Storage-stable glycoprotein blood coagulation factor that can be activated to factor Xa by both the intrinsic and extrinsic pathways. A deficiency of factor X, sometimes called stuart-prower factor deficiency, may lead to a systemic coagulation disorder. Hemostasis liga-se a fibrilhas amiloides → sequestro esplénico → aumento do risco de hemorragia
  • Deficiência de fibrinogénio, aumento da fibrinólise e aumento do dano endotelial comportam risco de hemorragia.
• Pulmonar:
  • Infiltração traqueobrônquica → rouquidão, estridor e/ou obstrução das vias aéreas
  • Infiltração pleural → derrame pleural
  • Nódulos parenquimatosos
  • Hipertensão pulmonar (rara)

Diagnóstico e Abordagem

Diagnóstico

História e exame físico:

• História familiar
• História de doenças hematológicas/discrasias de plasmócitos
• Doenças auto-imunes (artrite reumatoide, síndrome de Sjogren)
• Síndrome nefrótica associada a outra doença sistémica
• Os resultados do exame físico podem ou não ser relevantes, dependendo dos órgãos envolvidos.

Biópsia de tecido:

• Diagnóstico definitivo.
• Normalmente da gordura abdominal, renal, das glândulas salivares ou retal
• As deposições extracelulares amorfas coram de vermelho ou rosa com coloração de H&E.
• Birefringência verde maçã sob um microscópio de luz polarizada com coloração vermelho do Congo
• Biópsia do órgão específico se houver envolvimento localizado:
  • Músculos, nervos periféricos e/ou pele

Testes Testes Gonadal Hormones específicos para a doença subjacente:

• Amiloidose hereditária:
  • Sequenciação de genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure
• Suspeita de AL AL Amyloidosis:
  • Doenças das células plasmáticas e linfoplasmáticas:
    • Mieloma múltiplo
    • Macroglobulinemia de Waldenstrom
  • A investigação inclui:
    • Electroforese de proteínas do soro e/ou da urina
    • Biópsia da medula óssea
• Suspeita de AA AA Amyloidosis:
  • Doenças inflamatórias crónicas e doenças sistémicas
  • A investigação pode incluir:
    • Artrite reumatoide:
      • Avaliação de fator reumatoide
    • Síndrome de Sjogren:
      • Anticorpos SS-A e SS-B

Tratamento

• Varia em função do tipo de fibrilhas e dos órgãos envolvidos.
• Tratamento da causa subjacente:
  • Reduzir a produção de proteínas precursoras:
    • Tafamidis:
      • Estabiliza a transtirretina nativa (aprovado para cardiomiopatia)
    • Partisiran:
      • Inibe a produção de trantirretina mutante (para polineuropatia)
  • Inibir a deposição extracelular de proteínas:
    • Daratumumab/hialuronidase para a amiloidose AL AL Amyloidosis
  • Promover a proteólise ou a mobilização dos depósitos existentes:
    • Gantenerumab:
      • Um anticorpo que se liga ao agregado Aβ
    • Tocilizumab Tocilizumab Immunosuppressants:
      • Usado para a artrite
• Tratamento de suporte (por exemplo, tratamento sintomático da descompensação de órgãos)
• Hemodiálise para envolvimento renal
• Colchicina para a febre mediterrânea familiar ( AA AA Amyloidosis)
• Melphalan Melphalan An alkylating nitrogen mustard that is used as an antineoplastic in the form of the levo isomer – melphalan, the racemic mixture – melphalan, and the dextro isomer – melphalan; toxic to bone marrow, but little vesicant action; potential carcinogen. Alkylating Agents and Platinum, iododoxorubicina e agentes alquilantes para as discrasias de plasmócitos ( AL AL Amyloidosis)
• Transplante de células estaminais para a AL AL Amyloidosis devido ao mieloma múltiplo
• Esplenectomia para deficiência do Fator X
• Transplante de órgãos após a confirmação da deposição no tecido

Diagnóstico Diferencial

• Nefropatia membranosa síndrome nefrótica associada ao espessamento da membrana basal glomerular. Esta doença apresenta-se com proteinúria, aumento de peso e/ou edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema das extremidades inferiores. O diagnóstico é estabelecido com biópsia renal ou estudos serológicos. O tratamento é principalmente de suporte, mas pode incluir imunossupressores em casos graves.
• Cutis verticis gyrata: espessamento e pregueamento da pele do couro cabeludo, que pode ocorrer em associação com a amiloidose ou outras doenças. No entanto, a cutis verticis gyrata pode ser uma doença primária. O diagnóstico é estabelecido clinicamente e normalmente faz-se uma investigação para detetar doenças associadas. O tratamento da doença primária envolve procedimentos cirúrgicos cosméticos.
• Mastocitose: acumulação excessiva de mastócitos em 1 ou múltiplos órgãos. Esta doença pode envolver a pele (principalmente) ou múltiplos órgãos. Os sintomas dependem dos órgãos envolvidos e podem incluir erupção maculopapular Maculopapular Dermatologic Examination, dor abdominal, vómitos, diarreia, manifestações neuropsiquiátricas e/ou mialgias. O diagnóstico é estabelecido com biópsias de pele e da medula óssea. O tratamento é principalmente com farmacoterapia.
• Pseudoxantoma elástico: mineralização ectópica e fragmentação de fibras elásticas na pele, nos olhos, no sistema vascular e/ou no sistema gastrointestinal. Esta doença apresenta-se com alterações cutâneas características e manifestações oculares/cardiovasculares. O diagnóstico é estabelecido a partir de uma combinação de achados clínicos, biópsia de pele e testes Testes Gonadal Hormones genéticos. O tratamento é, principalmente, de suporte.