Agentes Antidiarreicos

Descrição Geral

Diarreia

A diarreia é a passagem de ≥ 3 fezes soltas ou líquidas em 24 horas.

Classificação:

• Com base na duração:
  • Agudo: ≤ 2 semanas
  • Persistente: > 2 semanas, mas < 4 semanas
  • Crónica: ≥ 4 semanas
• Baseado na etiologia e fisiopatologia:
  • Diarreia infecciosa:
    • Inflamatória (invasão por um organismo infeccioso)
    • Não inflamatória (sem invasão da mucosa pelo organismo)
  • Diarreia não infecciosa:
    • Secretora (efluxo de eletrólitos e água)
    • Osmótica (água puxada para o lúmen intestinal)
    • Má absorção (alteração da absorção de nutrientes)
    • Inflamatória (processo inflamatório que causa dano à mucosa)
    • Motilidade alterada (trânsito intestinal rápido)

Tratamento Geral:

• Terapia de suporte
• Antimicrobianos para etiologias infecciosas específicas (não exigidos por rotina)
• Agentes antidiarreicos:
  • Reduzem a duração da diarreia
  • Estar ciente de que o tratamento pode atrasar a extração de patogénios e toxinas.
  • Contraindicações:
    • Diarreia com febre
    • Fezes sanguinolentas ou mucoides
    • Diarreia causada por Clostridioides difficile e Shigella Shigella Shigella is a genus of gram-negative, non-lactose-fermenting facultative intracellular bacilli. Infection spreads most commonly via person-to-person contact or through contaminated food and water. Humans are the only known reservoir. Shigella

Classes de fármacos

• Opioides
• Análogos da somatostatina
• Absorventes
• Sequestradores de ácidos biliares

Propriedades antidiarreicas

Estas classes de fármacos podem melhorar os sintomas da diarreia através de:

• ↓ Motilidade GI (antimotilidade)
• ↓ Secreção (antisecretora)

Agonistas Opioides

Medicamentos desta classe

Os agonistas opioides utilizados pela sua atividade antidiarreica são:

• Loperamida
• Difenoxilato

Mecanismo de ação

• Os agonistas opioides atuam nos recetores mu nos nervos no:
  • Plexo mioentérico
  • Plexo submucoso
• Efeitos:
  • Inibir o peristaltismo → ↑ tempo de trânsito cólico → ↑ absorção de água fecal
  • ↓ Líquido epitelial e secreção de eletrólitos
  • ↓ Reflexo gastrocólico
  • ↑ Tónus anal → ↓ urgência e incontinência
• Atua diretamente no:
  • Músculo liso do intestino
  • Epitélio secretor ou absortivo
• Além disso, o difenoxilato é frequentemente combinado com atropina (para evitar o uso indevido) → pode ter um efeito anticolinérgico

Farmacocinética

Loperamida:

• Absorção: má absorção oral
• Distribuição:
  • Má penetração do SNC
  • Ligação a proteínas: aproximadamente 95%
• Metabolismo: citocromo (CYP) P450 ( CYP2C8 CYP2C8 A liver microsomal cytochrome p450 hydroxylase that oxidizes a broad spectrum of substrates including steroids, fatty acids, and xenobiotics. Examples of pharmaceutical substrates for cyp2c8 include; paclitaxol; torsemide; and; amodiaquine. Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers) e CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers))
• Excreção: fezes

Difenoxilato:

• Absorção: bem absorvido
• Distribuição:
  • Penetração no SNC (efeitos observados em doses mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome altas)
  • Ligação a proteínas: aproximadamente 80%
• Metabolismo:
  • Hepático
  • Hidrólise de éster → ácido difenoxilico (metabolito ativo)
• Excreção:
  • Maioria nas fezes
  • Quantidades menores na urina

Indicações

• Loperamida:
  • Proporciona alívio sintomático em:
    • Diarreia não invasiva
    • Diarreia do viajante leve
    • Diarreia crónica com doença inflamatória intestinal (DII)
  • Uso não descrito (“off-label”):
    • Diarreia induzida pelo tratamento de cancro
    • Fístula enterocutânea alta ou débito de ileostomia
• Difenoxilato: usado em combinação com atropina para diarreia aguda

Efeitos adversos

• Efeitos colaterais gastrointestinais:
  • Náuseas
  • Cólicas abdominais
  • Obstipação
• Reações alérgicas
• Torsades de pointes Torsades de pointes A malignant form of polymorphic ventricular tachycardia that is characterized by heart rate between 200 and 250 beats per minute, and QRS complexes with changing amplitude and twisting of the points. The term also describes the syndrome of tachycardia with prolonged ventricular repolarization, long qt intervals exceeding 500 milliseconds or bradycardia. Torsades de pointes may be self-limited or may progress to ventricular fibrillation. Ventricular Tachycardia (em doses de loperamida acima do recomendado)
• Efeitos no SNC (em altas doses de difenoxilato)
  • Sonolência/sedação
  • Euforia
  • Confusão

Contraindicações

Estes fármacos devem ser evitados em doentes com:

• Diarreia invasiva
  • Escherichia coli Escherichia coli The gram-negative bacterium Escherichia coli is a key component of the human gut microbiota. Most strains of E. coli are avirulent, but occasionally they escape the GI tract, infecting the urinary tract and other sites. Less common strains of E. coli are able to cause disease within the GI tract, most commonly presenting as abdominal pain and diarrhea. Escherichia coli
  • Salmonella Salmonella Salmonellae are gram-negative bacilli of the family Enterobacteriaceae. Salmonellae are flagellated, non-lactose-fermenting, and hydrogen sulfide-producing microbes. Salmonella enterica, the most common disease-causing species in humans, is further classified based on serotype as typhoidal (S. typhi and paratyphi) and nontyphoidal (S. enteritidis and typhimurium). Salmonella
  • Shigella Shigella Shigella is a genus of gram-negative, non-lactose-fermenting facultative intracellular bacilli. Infection spreads most commonly via person-to-person contact or through contaminated food and water. Humans are the only known reservoir. Shigella
  • Campylobacter Campylobacter Campylobacter (“curved bacteria”) is a genus of thermophilic, S-shaped, gram-negative bacilli. There are many species of Campylobacter, with C. jejuni and C. coli most commonly implicated in human disease. Campylobacter
• Colite pseudomembranosa

Interações farmacológicas

• Loperamida: agentes de prolongamento do intervalo QT → prolongamento do intervalo QT e arritmias ventriculares (por exemplo, torsades)
• O difenoxilato causa potencial ↑ da depressão do SNC quando usado com:
  • Álcool
  • Produtos canabinoides
  • Opioides
  • Barbitúricos
  • Benzodiazepinas
  • Anti-histamínicos

Análogos de Somatostatina

Mecanismo de ação

• Octreótido imita o efeito da somatostatina.
• Inibe a libertação de serotonina e outros peptídeos e hormonas gastrointestinais:
  • Gastrina
  • Peptídeo intestinal vasoativo ( VIP VIP A highly basic, 28 amino acid neuropeptide released from intestinal mucosa. It has a wide range of biological actions affecting the cardiovascular, gastrointestinal, and respiratory systems and is neuroprotective. It binds special receptors. Gastrointestinal Neural and Hormonal Signaling, pela sigla em inglês)
  • Colecistoquinina
  • Secretina
  • Motilina
  • Insulina
  • Glucagon Glucagon A 29-amino acid pancreatic peptide derived from proglucagon which is also the precursor of intestinal glucagon-like peptides. Glucagon is secreted by pancreatic alpha cells and plays an important role in regulation of blood glucose concentration, ketone metabolism, and several other biochemical and physiological processes. Gastrointestinal Secretions
  • Hormona do crescimento (GH, pela sigla em inglês)
  • Hormona estimulante da tiroide (TSH, pela sigla em inglês)
• Efeitos:
  • ↓ Secreção de fluido intestinal
  • ↓ Secreção pancreática
  • ↓ Motilidade GI
  • ↓ Contração da vesícula biliar
  • ↓ Fluxo sanguíneo esplâncnico e portal

Farmacocinética

• Absorção:
  • Disponível nas formas oral, intramuscular e subcutânea
  • As injeções subcutâneas têm absorção rápida e completa.
  • A absorção oral diminui drasticamente quando ingerida com alimentos.
• Distribuição: aproximadamente 60% ligado à proteína
• Metabolismo: hepático
• Excreção: urina

Indicações

• Diarreia secretora (e outros sintomas) causada por:
  • Síndrome carcinoide
  • VIPoma VIPoma A VIPoma is a rare neuroendocrine tumor arising primarily in the pancreas that releases large amounts of vasoactive intestinal polypeptide (VIP). This process leads to chronic watery diarrhea with concomitant hypokalemia and dehydration, as well as wheezing and flushing (known as Verner-Morrison or WDHA syndrome). VIPoma
  • Gastrinoma Gastrinoma A gastrinoma is a tumor that secretes excessive levels of the hormone gastrin and is responsible for Zollinger-Ellison syndrome (ZES). Gastrinomas are frequently associated with multiple endocrine neoplasia 1 (MEN 1) and can arise from the pancreas, stomach, duodenum, jejunum, and/or even from the lymph nodes. Gastrinoma
• Diarreia por outras causas:
  • Vagotomia
  • Síndrome de dumping
  • Síndrome do intestino curto
  • SIDA
  • Doença aguda do enxerto contra o hospedeiro (GvH, pela sigla em inglês)
  • Quimioterapia
• Outros usos:
  • Acromegalia
  • Síndrome hepatorrenal ( HRS HRS Hepatorenal syndrome (HRS) is a potentially reversible cause of acute kidney injury that develops secondary to liver disease. The main cause of hrs is hypovolemia, often as a result of forced diuresis or drainage of ascites. This leads to renal vasoconstriction resulting in hypoperfusion of the kidneys. Hepatorenal Syndrome, pela sigla em inglês)
  • Hemorragia de varizes esofágicas (vasoconstrição esplâncnica)
  • Hipoglicemia induzida por sulfonilureias

Efeitos adversos

• GI:
  • Náuseas
  • Dor abdominal
  • Formação de cálculos biliares (por ↓ contratilidade da vesícula biliar)
  • Esteatorreia (por ↓ secreção pancreática) → défices de vitaminas
• Endócrino:
  • Hiperglicemia ou hipoglicemia
  • Hipotiroidismo (suprime a secreção da hormona estimulante da tireoide)
• Manifestações cardíacas:
  • Bradicardia
  • Distúrbios da condução cardíaca
  • Edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema

Interações farmacológicas

• ↑ Risco de hipoglicemia
  • Androgénios
  • Agentes antidiabéticos
  • Inibidores da monoaminoxidase ( MAOIs MAOIs Monoamine oxidase inhibitors are a class of antidepressants that inhibit the activity of monoamine oxidase (MAO), thereby increasing the amount of monoamine neurotransmitters (particularly serotonin, norepinephrine, and dopamine). The increase of these neurotransmitters can help in alleviating the symptoms of depression. Monoamine Oxidase Inhibitors, pela sigla em inglês)
  • Salicilatos
  • Inibidores da recaptação de serotonina
• ↓ Concentrações séricas de octreótido:
  • Antiácidos
  • Anti-histamínicos
  • Inibidores da bomba de protões (IBPs)
• ↑ Concentrações séricas de octreotído: bromocriptina

Absorventes

Fármacos desta classe

• Subsalicilato de bismuto
• Caulino
• Pectina

Mecanismo de ação

• Os absorventes revestem o trato GI → permite a ligação e eliminação de:
  • Patogénios infecciosos
  • Toxinas
• Efeito adicional do subsalicilato de bismuto:
  • Efeito antissecretor
  • Anti-inflamatório

Indicações

• Diarreia aguda (incluindo diarreia do viajante)
• Dispepsia
• Subsalicilato de bismuto: usado em terapia quádrupla para infecção por H. pylori H. pylori A spiral bacterium active as a human gastric pathogen. It is a gram-negative, urease-positive, curved or slightly spiral organism initially isolated in 1982 from patients with lesions of gastritis or peptic ulcers in Western Australia. Helicobacter pylori was originally classified in the genus campylobacter, but RNA sequencing, cellular fatty acid profiles, growth patterns, and other taxonomic characteristics indicate that the micro-organism should be included in the genus Helicobacter. It has been officially transferred to Helicobacter gen. Helicobacter

Efeitos adversos

• Diarreia
• Língua negra
• Fezes pretas
• Ototoxicidade
• Neurotoxicidade (em doses elevadas com produtos de bismuto)
• Síndrome de Reye em crianças

Contraindicações

O subsalicilato de bismuto não deve ser usado para indivíduos com:

• Alergia a salicilatos
• Hemorragia GI

Interações farmacológicas

• Os absorventes criam uma barreira física na parede intestinal e ligam-se a determinados fármacos, diminuindo a absorção e o tempo de contacto.
• Exemplos:
  • Antibióticos (tetraciclinas, quinolonas)
  • Digoxina
  • Anticoagulantes orais
  • Contraceptivos hormonais
  • Suplementos de ferro
  • Antidepressivos
  • Fármacos para VIH
• Administrar os absorventes com 2-3 horas de intervalo relativamente a outros fármacos para minimizar a interação.

Sequestradores de Ácidos Biliares

Fármacos desta classe

• Colestiramina
• Colestipol Colestipol Highly crosslinked and insoluble basic anion exchange resin used as anticholesteremic. It may also may reduce triglyceride levels. Lipid Control Drugs
• Colesevelam Colesevelam An allylamine derivative that binds bile acids in the intestine and is used as an anticholesteremic agent in the treatment of hypercholesterolemia and hyperlipidemias. Lipid Control Drugs

Estrutura Química

• Compostos poliméricos
• Funcionam como resinas de troca iónica (por exemplo, o cloreto é trocado por ácidos biliares)

Mecanismo de ação

• Algumas condições podem causar má absorção de sais biliares (que ocorre normalmente no íleo terminal) → diarreia secretora
• Sequestradores de ácidos biliares ligam os ácidos biliares em excesso → formam compostos insolúveis e não absorvíveis → osmoticamente inativos
• Efeito: ↓ secreção de água e eletrólitos

Farmacocinética

• Absorção: nenhuma
• Excreção: fezes

Indicações

• Diarreia de má absorção de ácidos biliares (por exemplo, doença de Crohn (DC), síndrome do intestino curto)
• Outros:
  • Hipercolesterolemia
  • Prurido por colestase

Efeitos adversos

• Inchaço
• Flatulência
• Obstipação
• Má absorção de gordura → défices de vitaminas

Interações farmacológicas

• Os sequestradores de ácidos biliares podem ligar-se a muitos fármacos, o que resulta em diminuição da absorção e do efeito terapêutico.
• Exemplos:
  • Varfarina
  • Digoxina
  • Levotiroxina
• Administrar outros fármacos 1 hora antes ou 4-6 horas depois dos sequestradores de ácidos biliares para minimizar a interação.