Medicamentos para el Asma

Descripción General

• El asma es una afección pulmonar caracterizada por:
  • Hiperreactividad de la vía aérea (debido a la liberación de mediadores inflamatorios, e.g., histamina)
  • Obstrucción variable de la vía aérea (debido a broncoconstricción e inflamación)
  • Inflamación de la vía aérea (debido al reclutamiento de células inflamatorias)
• Objetivos del tratamiento del asma:
  • Prevención/reversión de la broncoconstricción:
    • Agonistas β (e.g., albuterol)
    • Metilxantinas (e.g., teofilina)
    • Antagonistas muscarínicos (e.g., ipratropio)
  • Prevención de la desgranulación de mastocitos:
    • Anticuerpos monoclonales anti-IgE (inmunoglobulina E) (e.g., omalizumab)
    • Cromonas o cromoglicatos (e.g., cromolín)
  • Prevención de la liberación de mediadores inflamatorios:
    • Corticoesteroides
    • Antileucotrienos (e.g., montelukast, zafirlukast, zileutón)
    • Anticuerpos (e.g., mepolizumab)

Broncodilatadores: Agonistas β2

Tipos y administración

• SABA:
  • Albuterol (inhalado, oral)
  • Levalbuterol (inhalado)
  • Terbutalina (oral, intravenosa (IV))
• LABA:
  • Salmeterol (inhalado)
  • Formoterol (inhalado)
  • Vilanterol (inhalado)

Mecanismo de acción y efectos

• El medicamento se une al receptor adrenérgico β-2.
• Efecto: Estimula el incremendo del AMPc en las células del músculo liso → relajación del músculo liso → dilatación de los bronquiolos
• SABA: duración de 4-6 horas y comienzo dentro de los 5 minutos
• LABA: duración de hasta 12 horas

Usos clínicos

• SABA:
  • Broncodilatadores de acción rápida, utilizados en la exacerbación aguda del asma.
  • No se recomienda la presentación oral para la exacerbación aguda (inicio de acción más prolongado, broncodilatación menos efectiva).
• LABA:
  • Utilizados solo con corticosteroides inhalados, no como monoterapia
  • Combinación de CS inhalados y LABA (CS-formoterol inhalado en dosis baja): Se puede utilizar como un alivio de los síntomas agudos (guías de la Global Initiative for Asthma)
  • Se utilizan para la broncoconstricción inducida por el ejercicio y la prevención de síntomas nocturnos.

Efectos secundarios

• Temblores de músculo esquelético mediados por β2 (efecto secundario más común)
• Otros efectos:
  • Taquicardia (estimulación del receptor β cardíaco)
  • Hiperglicemia
  • Hipopotasemia

Precauciones

• Utilizar con precaución en enfermedades cardiovasculares (arritmia, insuficiencia cardíaca, enfermedad de las arterias coronarias).
• Pueden aumentar la glucosa en pacientes diabéticos.
• Pueden elevar la presión intraocular en el glaucoma.

Broncodilatadores: Antagonistas Muscarínicos

Tipos y administración

• SAMA: bromuro de ipratropio (inhalado)
• LAMA: bromuro de tiotropio (inhalado)

Mecanismo de acción y efectos

• Bloquean competitivamente los receptores muscarínicos, lo que previene la broncoconstricción inducida por respuesta vagal.
• ↓ Monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) → ↓ contracción del músculo liso y ↓ secreción de moco
• Sin efecto antiinflamatorio

Usos clínicos

• Menos efectivos que los agonistas β2 para la exacerbación aguda, pero con un beneficio adicional
• Tratamiento de mantenimiento a largo plazo en niños > 6 años y en adultos con asma grave sintomática no controlada con CS inhalados
• También se utilizan para enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Efectos secundarios

• Pocos efectos sistémicos debido a la mala absorción al sistema circulatorio
• En dosis altas, efectos menores similares a la atropina

Precauciones

• Utilícelos con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho (puede aumentar la presión intraocular).
• Obstrucción del cuello vesical/hiperplasia prostática (puede causar retención urinaria)

Broncodilatadores: Metilxantinas

Tipos y administración

• Teofilina (oral, IV)
• La teobromina (que se encuentra en el cacao) y la cafeína (que se encuentra en el café) también son metilxantinas.

Mecanismo de acción y efectos

• Bloquean los receptores de adenosina (que provoca la contracción del músculo liso y la liberación de histamina)
• Inhiben la fosfodiesterasa (que degrada el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc)) → relajación del músculo liso
• En general, dan como resultado broncodilatación y reducción de la inflamación.

Usos clínicos

• Alternativa no preferida para el asma que no se controla con CS inhalados
• Disminuyen las exacerbaciones; tienen un efecto similar al aumento de la dosis de CS inhalados.
• Moderada acción antiinflamatoria
• El estrecho índice terapéutico y la concentración sérica deben controlarse periódicamente.
• A pesar de las desventajas, la teofilina se utiliza en algunos países debido a su bajo costo.

Efectos secundarios

• Síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos), temblor, cefalea
• En dosis tóxicas: hipotensión, arritmias cardíacas, convulsiones y posiblemente la muerte

Precauciones

• Uso limitado debido a efectos secundarios significativos y toxicidad potencialmente mortal
• Utilice con precaución en pacientes con convulsiones, arritmias cardíacas, insuficiencia hepática, úlcera péptica e hipertiroidismo.

Corticoesteroides

Tipos y administración

• Corticosteroides inhalados (ICS, por sus siglas en inglés): beclometasona, budesonida, fluticasona, mometasona, triamcinolona
• Corticoides sistémicos:
  • CS orales: prednisona, prednisolona
  • CS IV: hidrocortisona, metilprednisolona

Mecanismo de acción y efectos

• Bloquean la liberación de ácido araquidónico (a través de la inhibición de la fosfolipasa A2), lo que detiene la liberación de mediadores inflamatorios.
• Efectos:
  • ↓ Hiperreactividad de la vía aérea
  • ↓ Edema de la mucosa de la vía aérea
  • ↓ Permeabilidad capilar
  • ↓ Liberación de leucotrienos

Usos clínicos

• ICS: generalmente, el agente antiinflamatorio más efectivo para el tratamiento del asma
• Medicamento de elección para el control a largo plazo del asma persistente
• Tratamiento con CS orales a corto plazo (< 7 días) de las exacerbaciones agudas graves
• Reducción gradual requerida si se administró CS oral > 2 semanas

Efectos secundarios

• ICS:
  • Menos severos y numerosos que los de los CS sistémicos
  • Efectos locales:
    • Disfonía: menos común con dispositivos que producen partículas de menor tamaño
    • Aftas: Se pueden evitar con un espaciador de gran volumen con inhaladores de dosis medidas; el enjuague de la orofaringe y del espaciador después de la inhalación también ayuda a su prevención.
  • Mucho menos comunes:
    • Desaceleración de la velocidad del crecimiento en niños (controvertido, ya que también se asocia con padecer asma; se necesitan más estudios)
    • Supresión suprarrenal
    • Cataratas
• Efectos secundarios sistémicos de los CS: supresión suprarrenal, aumento de peso, diabetes, hipertensión, inmunosupresión, osteoporosis y depresión

Agentes Antileucotrienos

Tipos y administración

• Antagonistas de los receptores de leucotrienos: zafirlukast, montelukast (oral)
• Inhibidores de la 5-lipoxigenasa: zileutón (oral)

Mecanismo de acción y efectos

• Zileutón: inhibición selectiva de la 5-lipoxigenasa (previniendo así la conversión del ácido araquidónico en leucotrienos)
• Zafirlukast y montelukast: Inhiben los receptores de leucotrieno (LT)-D4 y LTE4.
• Efectos (al dirigirse a los leucotrienos):
  • ↓ contracción de la musculatura lisa de la vía aérea
  • ↓ permeabilidad vascular y secreción de moco
  • Reducción de la activación de las células inflamatorias

Usos clínicos

• Broncoespasmo inducido por el ejercicio
• Asma persistente leve + rinitis alérgica
• Asma y enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina
• Beneficio adicional para el asma persistente de moderada a grave
• Considerados en pacientes con dificultad con el cumplimiento o la técnica del inhalador (e.g., niños)

Efectos secundarios

• Frecuentes: cefalea, fatiga, dispepsia
• Efectos secundarios neuropsiquiátricos: cambios relacionados con el comportamiento y el estado de ánimo (especialmente montelukast)
• Zafirlukast y zileutón:
  • Potencialmente hepatotóxicos, requiriendo monitorización con pruebas de función hepática
  • Interacciones medicamentosas (incluido el aumento del efecto de la warfarina)
• La granulomatosis eosinofílica con poliangeitis puede desarrollarse cuando se administran antileucotrienos a pacientes con asma dependiente de esteroides.

Precauciones

• Zafirlukast y zileutón:
  • Contraindicados en enfermedad hepática/insuficiencia hepática
  • Monitorear los cambios de humor y comportamiento.
• Montelukast:
  • Monitorear los cambios de humor y comportamiento.
  • Contiene fenilalanina (no recomendado para pacientes con fenilcetonuria).

Estabilizadores de los Mastocitos (Cromona)

Tipos y administración

• Cromolín (nebulización)
• Nedocromil (no disponible para el tratamiento del asma en Estados Unidos)

Mecanismo de acción y efectos

• Previenen la desgranulación de los mastocitos, evitando así la inflamación local.
• Previenen los efectos inflamatorios agudos y tardíos.

Usos clínicos

• Para la prevención del broncoespasmo inducido por el ejercicio
• Terapia alternativa de mantenimiento del asma a largo plazo
• Menos efectivos y más caros que los CS
• Raramente utilizados (el inhalador de dosis medida no está disponible en Estados Unidos)

Efectos secundarios

• Irritación de la garganta
• Sin toxicidad significativa debido a la mínima absorción sistémica

Anticuerpos: Anti-IgE

Tipo(s) y administración

Omalizumab (subcutáneo)

Mecanismo de acción y efectos

• Anticuerpo monoclonal que se une a la IgE circulante
• La IgE juega un papel central en la broncoconstricción inmediata y la entrada de células inflamatorias.

Usos clínicos

• Para el asma alérgica persistentemente no controlada a pesar de dosis altas de ICS y ≥ 1 otro(s) controlador(es)
• Para pacientes con:
  • Edad ≥ 6 años
  • Un nivel elevado de IgE (30–700 UI/mL)
  • Prueba cutánea de alérgeno positiva o pruebas de IgE específicas para un alérgeno perenne
• Reducen los requisitos de CS

Efectos secundarios

• Urticaria, reacción en el sitio de la inyección
• Cefalea

Precauciones

• La anafilaxia/reacción de hipersensibilidad severa es una contraindicación.
• Monitorear en busca de infecciones parasitarias (helmintos).
• Se ha informado de ACV.

Anticuerpos: Anti-IL-5 y Receptor Anti-IL-5

Tipos y administración

• Mepolizumab (subcutáneo)
• Reslizumab (intravenoso)
• Benralizumab (subcutáneo)

Mecanismo de acción y efectos

• La IL-5 es una citoquina proeosinofílica que contribuye a la inflamación eosinofílica.
• Mepolizumab y reslizumab: anticuerpo monoclonal contra la IL-5
• Benralizumab: anticuerpo monoclonal citotóxico contra el receptor alfa de IL-5

Usos clínicos

• Para el asma eosinofílica severa
• Mepolizumab:
  • Para un recuento de eosinófilos en sangre ≥ 150 células/μL
  • Edad del paciente: > 12 años
• Reslizumab:
  • Para un recuento de eosinófilos en sangre ≥ 400 células/μL
  • Edad del paciente: > 18 años
• Benralizumab:
  • Para un recuento de eosinófilos en sangre ≥ 150 células/μL
  • Edad del paciente: > 12 años

Efectos secundarios

• Mepolizumab: herpes zóster (puede administrarse la vacuna contra la varicela ≥ 1 mes antes)
• Reslizumab: dolor orofaríngeo
• Benralizumab: cefalea, faringitis

Precauciones

• La anafilaxia/reacción de hipersensibilidad severa es una contraindicación.
• Cualquier infección helmíntica debe tratarse antes del inicio del tratamiento.

Anticuerpos: Receptor Anti-IL-4

Tipo y administración

• Dupilumab (subcutáneo)

Mecanismo de acción y efectos

• Bloquea el receptor de IL-4.
• A través del bloqueo del receptor, se inhiben las IL-4 e IL-13 con otras citoquinas.

Usos clínicos

• Para el asma eosinofílica severa o el asma con esteroides orales
• Asma mal controlada con recuento de eosinófilos ≥ 150 células/μL
• Edad del paciente: > 12 años
• Otros usos: dermatitis atópica, rinosinusitis con poliposis nasal

Efectos secundarios

• Reacción en el sitio de la inyección
• Eosinofilia transitoria

Precauciones

• La anafilaxia/reacción de hipersensibilidad severa es una contraindicación.
• Monitorear en busca de eosinofilia y vasculitis.
• Puede causar un empeoramiento de síntomas oculares (conjuntivitis y queratitis).
• Cualquier infección helmíntica debe tratarse antes del inicio del tratamiento.

Relevancia Clínica

Los medicamentos para el asma también se utilizan para las siguientes afecciones:

• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): Una enfermedad crónica común de la vía aérea, caracterizada por la limitación del flujo de aire. Se observa inflamación obstructiva en las vías aéreas pequeñas, el parénquima pulmonar y la vasculatura pulmonar. Los pacientes suelen presentar disnea y tos crónica. Los broncodilatadores y los corticosteroides son parte del régimen para tratar la EPOC.
• Granulomatosis eosinofílica con poliangeitis: Vasculitis caracterizada por granulomas necrosantes, eosinofilia e infiltración de tejido eosinofílico. La vasculitis afecta a las arterias de pequeño y mediano calibre. Múltiples órganos pueden verse afectados, incluidos el sistema pulmonar, renal, gastrointestinal, cardiovascular y nervioso. Entre los tratamientos se encuentra el mepolizumab.
• Rinitis alérgica: Una afección caracterizada por rinorrea, estornudos y prurito en la nariz, los ojos y el paladar. Los alérgenos desencadenan una respuesta nasal alérgica en la que los mastocitos nasales liberan histamina y otros mediadores inflamatorios. Los aerosoles nasales de corticosteroides se prescriben comúnmente. Otras terapias menos utilizadas disponibles incluyen el aerosol nasal de cromolín, el aerosol nasal de ipratropio y el montelukast.