Trombocitopenia

Descrição Geral

Definição

A trombocitopenia é uma deficiência de plaquetas, tipicamente definida como < 150.000 plaquetas por microlitro de sangue total.

Epidemiologia

• As contagens de plaquetas são naturalmente ligeiramente mais altas em:
  • Mulheres
  • Pessoas mais jovens
  • Pessoas negras não hispânicas (em comparação com pessoas caucasianas)
• Causa mais comum: trombocitopenia imunomediada
• Segunda causa mais comum: trombocitopenia induzida por infeção
• As estatísticas epidemiológicas estão relacionadas com a etiologia subjacente.

Classificação

A trombocitopenia pode ser classificada como ligeira, moderada ou grave com base na contagem de plaquetas:

• Ligeira: 100.000–150.000/μL
• Moderada: 50.000–99.000/μL
• Grave: < 50.000/μL

Etiologia

A trombocitopenia pode ser causada por diminuição da produção, aumento da destruição ou sequestro de plaquetas.

Causas de trombocitopenia

Fármacos definitivamente associados à trombocitopenia isolada

Revisão da Fisiologia Normal

Produção de plaquetas

Em condições fisiológicas normais, as plaquetas são produzidas a partir da fragmentação de megacariócitos na medula óssea.

• Após a libertação da medula óssea:
  • ⅔ das plaquetas circularão no sangue durante 8 a 10 dias.
  • ⅓ restantes são sequestrados no baço.
  • As plaquetas senescentes são removidas por células fagocíticas no baço (monócitos, macrófagos).
  • Nenhuma plaqueta é armazenada na medula óssea.
• A diminuição da contagem de plaquetas estimula os megacariócitos a libertar plaquetas.
• Trombopoietina (TPO):
  • Regula os níveis de plaquetas
  • Estimula as células-tronco hematopoiéticas multipotentes
  • Produzida no fígado e rins
  • Liga os megacariócitos:
    • Previne a apoptose
    • Estimula o seu número, tamanho, ploidia e maturação
  • Liga-se às plaquetas: diminui o seu limiar de ativação
• Citocinas:
  • Estimulam a produção de megacariócitos e plaquetas independentemente da TPO
  • Plaquetas ↑ durante a infeção aguda ou inflamação.
  • Mecanismo exato desconhecido, mas acredita-se que inclua IL-6 e IL-11.

Função plaquetária

As plaquetas são as principais células envolvidas na formação do tampão plaquetário inicial (isto é, hemostase primária).

• A superfície endotelial lesada expõe o fator de von Willebrand (FvW) ao sangue que flui.
• As plaquetas ligam-se ao FvW através dos seus recetores de glicoproteína (Gp) Ib e são ativadas.
• A ativação plaquetária desencadeia a secreção de ADP, que estimula a expressão dos recetores GpIIb/IIIa nas plaquetas.
• Os recetores GpIIb/IIIa ligam-se ao fibrinogénio, que é capaz de ligar uma plaqueta em cada extremidade, fazendo com que as plaquetas se agreguem.
• À medida que mais plaquetas são ligadas umas às outras, gera-se o tampão plaquetário.
• À medida que a cascata de coagulação é ativada, a trombina converte o fibrinogénio mais fraco na fibrina mais forte, criando um coágulo muito mais estável.

Fisiopatologia

Fisiopatologia da deficiência de plaquetas

Na trombocitopenia, uma deficiência de plaquetas resulta em:

• Diminuição da capacidade de produzir o tampão plaquetário após uma lesão na parede do vaso
• Requisito para que a cascata de coagulação forme um coágulo
• Resultados finais:
  • Tempo de hemorragia prolongado (> 7 minutos)
  • Petéquias e púrpura
  • Hemorragia espontânea ou grave

Trombocitopenia induzida por fármacos

A trombocitopenia induzida por fármacos pode dever-se a efeitos tóxicos diretos na medula óssea (por exemplo, quimioterapia) ou a anticorpos dependentes de fármacos. Os anticorpos dependentes de fármacos:

• Reagem com antigénios específicos da superfície das plaquetas
• Resultam em trombocitopenia apenas quando o fármaco está presente
• Mais comuns com quinina e sulfonamidas
• A trombocitopenia geralmente ocorre após uma exposição inicial.
• Normalmente resolve-se 7-10 dias após a descontinuação do fármaco

Trombocitopenia induzida por heparina

Ao contrário da maioria das trombocitopenias induzidas por fármacos, a TIH está associada a um risco marcadamente aumentado de trombose em vez de hemorragia.

• Formam-se anticorpos contra o complexo de fator plaquetário 4 + heparina
• Estes anticorpos ativam plaquetas e células endoteliais → trombose
• Mais comum com heparina não fracionada (HNF) do que com heparina de baixo peso molecular (HBPM)
• Começa dentro de 5 a 10 dias após a exposição à heparina

Trombocitopenia associada ao VIH

• No início de uma infecção por VIH: anticorpos contra o antigénio Gp120 do VIH podem reagir de forma cruzada com os antigénios GpIIb/IIIa nas plaquetas (mimetismo molecular) → ↑ destruição
• Mais tarde na infeção por VIH: ↓ produção (muitas vezes associada a pancitopenia)

Apresentação Clínica

• Sintomas de hemorragia:
  • Petéquias: hemorragias de pequeno diâmetro (< 2 mm)
  • Púrpura: petéquias coalescidas
  • Equimoses (hematomas): hemorragia na pele
  • Hemorragia clínica:
    • Epistaxis
    • Hemorragia gengival
    • Hemorragia GI: hematemeses, melenas
    • Hemorragia menstrual intensa
    • Hemorragia interna (por exemplo, acidente vascular cerebral)
• Hemorragia expectável com base na contagem de plaquetas:
  • > 50.000/μL: muitas vezes assintomática
  • 20.000–50.000/μL: hemorragia excessiva com o trauma
  • < 20.000/μL: ↑ risco de hemorragia espontânea (por exemplo, mucosa, intracraniana, GI, geniturinária)
  • < 5000/μL: emergência hematológica
• Outros potenciaisachados no exame objetivo: úteis para determinar a etiologia subjacente
  • Hepatomegalia → doença hepática
  • Esplenomegalia → doença hepática, doença infeciosa
  • Linfadenopatia → infeção recente, VIH, doença maligna, doenças autoimunes/inflamatórias
• Trombocitopenia induzida por heparina (TIH):
  • Trombocitopenia que começa 5-10 dias após o início da heparina
  • Necrose da pele em redor do local da injeção (devido à trombose local)

Diagnóstico

O diagnóstico da trombocitopenia em si é feito com exames laboratoriais. Podem obter-se pistas acerca da etiologia subjacente a partir da história clínica e do exame objetivo, e exames laboratoriais adicionais podem auxiliar ainda mais no diagnóstico.

Exames de rotina

Os seguintes exames devem ser solicitados em todos os pacientes com trombocitopenia:

• Hemograma:
  • Avaliar contagem de plaquetas: estabelece o diagnóstico de trombocitopenia
  • Determinar se há outras citopenias: a presença sugere um problema de medula óssea
• Esfregaço de sangue periférico:
  • Avaliação microscópica do número e aparência das células sanguíneas, incluindo plaquetas
  • Exclui pseudotrombocitopenias (contagens falsamente baixas de plaquetas)
  • Esquizócitos: sugerem um processo microangiopático (por exemplo, CID, PTT, SHU)
  • Células em forma de lágrima e eritrócitos nucleados: sugerem um processo infiltrativo na medula óssea
  • Linfócitos imaturos ou displásicos: sugerem leucemia ou mielodisplasia
  • Neutrófilos multilobados/hipersegmentados: sugerem deficiência de vitamina B₁₂ ou folato
• Teste para o VIH
• Hepatite C

Exames adicionais

Os exames a seguir devem ser solicitados somente conforme indicação clínica para ajudar a identificar a etiologia subjacente.

• Estudos de coagulação:
  • Avaliar a função da cascata de coagulação
  • Principais testes: TP, PTT
• Tempo de hemorragia:
  • Mede o tempo para a hemorragia parar após uma incisão com uma lanceta
  • Uma medida indireta da função plaquetária
• Painel metabólico:
  • Avalia a saúde metabólica e a função dos órgãos
  • ↑ Testes de função hepática: sugere doença hepática
  • ↑ Creatinina e nitrogénio ureico: sugere doença renal
• Aspiração e/ou biópsia de medula óssea:
  • Megacariócitos normais ou ↑: trombocitopenia é devida a ↑ destruição (por exemplo, PTI ou induzida por fármacos)
  • ↓ Megacariócitos + ↓ celularidade geral: ↓ produção (por exemplo, anemia aplásica)
  • ↓ Megacariócitos com celularidade normal: vistos mais comumente no LES
  • Displasia: distúrbio mielodisplásico
• Ensaios de anticorpos do fator 4 plaquetário (anticorpo TIH)
• ANA
• Níveis de vitamina B₁₂ e folato
• Hemoculturas

Tratamento

O tratamento da trombocitopenia depende principalmente da abordagem da causa subjacente, da monitorização da contagem de plaquetas e da prevenção/controlo de todas as complicações hemorrágicas.

• Monitorização de rotina da contagem de plaquetas em pacientes estáveis
• Considerar restrições da atividade (geralmente apenas na trombocitopenia grave).
• Tratamento da causa subjacente:
  • Descontinuar fármacos conhecidos por induzir a destruição imunomediada de plaquetas.
  • Descontinuar fármacos citotóxicos.
  • Antibióticos para tratar infeções bacterianas/sépsis
  • Antirretrovirais para controlar o VIH
  • A administração de glucocorticoides e/ou imunoglobulina IV (IGIV) está indicada na PTI sintomática.
  • Tratamento de doenças neoplásicas, autoimunes ou inflamatórias
• Transfusões de plaquetas:
  • Indicações:
    • Hemorragia com risco de vida: hemorragia intracraniana ou hemorragia GI maciça
    • Prevenção profilática de hemorragia se plaquetas < 10.000/μL (apirético) ou < 20.000/μL (pirético)
    • Tratamento profilático na trombocitopenia grave antes de procedimentos invasivos
  • A contagem de plaquetas alvo para transfusões profiláticas depende do procedimento a ser realizado; os exemplos incluem:
    • Neurocirurgia: 100.000/μL
    • A maioria das outras cirurgias major: 50.000/μL
    • Colocação de linha central: 20.000/μL
• Considerar esplenectomia no sequestro.

Relevância Clínica

• Púrpura trombocitopénica imune (PTI): patologia que se desenvolve secundariamente à destruição imunomediada das plaquetas: os anticorpos IgG têm como alvo as plaquetas, que são então eliminadas pelo baço. A púrpura trombocitopénica imune pode ser primária ou secundária e geralmente é um diagnóstico de exclusão. A gravidade da trombocitopenia em pacientes com PTI é variável. O tratamento inclui transfusão de plaquetas, esteroides, IGIV e, às vezes, esplenectomia.
• Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT): patologia com risco de vida devido a uma deficiência congénita ou adquirida de ADAMTS-13, uma metaloproteinase que cliva multímeros de FvW: estes grandes multímeros agregam plaquetas excessivas, resultando em trombose microvascular e aumento no consumo de plaquetas. A apresentação clínica pode englobar trombocitopenia, anemia hemolítica, hematúria, sintomas gastrointestinais, sintomas neurológicos e envolvimento renal.
• Coagulação intravascular disseminada (CID): uma patologia caracterizada pela ativação sistémica da cascata de coagulação em todo o corpo. Esta ativação resulta tanto em trombos microvasculares disseminados que contribuem para a disfunção de múltiplos órgãos quanto no consumo de fatores de coagulação e plaquetas, levando à hemorragia. A CID é sempre desencadeada por outra patologia (geralmente grave), incluindo sépsis grave, trauma, doença maligna ou complicações obstétricas.
• Síndrome hemolítico-urémica (SHU): fenómeno clínico observado mais frequentemente em crianças: A síndrome hemolítico-urémica consiste na tríade clássica de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e LRA e está mais comumente associada a um pródromo de doença diarreica causada por bactérias produtoras de toxina semelhante a Shiga.
• Anemia aplásica (AA): patologia rara com risco de vida caracterizada por pancitopenia e hipocelularidade da medula óssea: A anemia aplásica é causada por células-tronco hematopoiéticas (HSCs, pela sigla em inglês) danificadas. Pode ser adquirida ou herdada. A maioria dos casos é adquirida e causada por danos autoimunes às HSCs. Outras causas incluem fármacos e produtos químicos, altas doses de radiação de corpo inteiro, infeções virais, doenças imunológicas, gravidez, anemia de Fanconi e síndrome de Down.