Trombocitopenia

A trombocitopenia ocorre quando a contagem de plaquetas é < 150.000 por microlitro. O intervalo normal para plaquetas é geralmente 150.000–450.000/µL de sangue total. A trombocitopenia pode resultar da diminuição da produção, do aumento da destruição ou do sequestro esplénico de plaquetas. Os pacientes geralmente são assintomáticos até que a contagem de plaquetas seja < 50.000/µL. As manifestações clínicas da trombocitopenia incluem hematomas ou hemorragia fáceis, petéquias, púrpura e, quando grave, hemorragia espontânea das mucosas e/ou interna. O diagnóstico é feito com um hemograma completo e com esfregaço de sangue; podem ser necessários exames adicionais para determinar a etiologia subjacente se não for evidente no cenário clínico. A abordagem terapêutica envolve o tratamento da etiologia subjacente e transfusões de plaquetas.

Última atualização: Jul 14, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A trombocitopenia é uma deficiência de plaquetas, tipicamente definida como < 150.000 plaquetas por microlitro de sangue total.

Epidemiologia

  • As contagens de plaquetas são naturalmente ligeiramente mais altas em:
    • Mulheres
    • Pessoas mais jovens
    • Pessoas negras não hispânicas (em comparação com pessoas caucasianas)
  • Causa mais comum: trombocitopenia imunomediada
  • Segunda causa mais comum: trombocitopenia induzida por infeção
  • As estatísticas epidemiológicas estão relacionadas com a etiologia subjacente.

Classificação

A trombocitopenia pode ser classificada como ligeira, moderada ou grave com base na contagem de plaquetas:

  • Ligeira: 100.000–150.000/μL
  • Moderada: 50.000–99.000/μL
  • Grave: < 50.000/μL

Etiologia

A trombocitopenia pode ser causada por diminuição da produção, aumento da destruição ou sequestro de plaquetas.

Causas de trombocitopenia

Tabela: Causas de trombocitopenia
Mecanismo Exemplos
Diminuição da produção Insuficiência da medula óssea:
  • Quimioterapia
  • Radioterapia
  • Anemia aplásica
  • Mielodisplasia
  • Infiltração maligna da medula óssea
Diminuição da trombopoietina:
  • Doença hepática
Nutricional:
  • Deficiência de vitamina B12
  • Deficiência de folato
Congénita:
  • Síndrome de Wiskott-Aldrich
  • Anemia de Fanconi (pancitopenia hereditária)
  • Trombocitopenia amegacariocítica congénita
Aumento da destruição Imunomediado:
  • Púrpura trombocitopénica imune (PTI)
  • Lúpus eritematoso sistémico (LES)
  • Induzida por fármacos, mais comumente:
    • Trombocitopenia induzida por heparina
    • Quinina
    • Sulfonamidas
Consumo por trombos
  • Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT)
  • Síndrome hemolítico-urémica (SHU)
  • Coagulação intravascular disseminada (CID)
Sequestro esplénico
  • Hipertensão portal (por exemplo, cirrose)
  • Esplenomegalia
  • Mononucleose
Mecanismos mistos ou pouco claros Trombocitopenia induzida por infeção:
  • Infeções víricas:
    • VIH
    • EBV
    • CMV
    • Rubéola
    • Varicela
    • Parotidite epidémica
    • Parvovírus
    • Hepatite C
  • Infeções bacterianas:
    • Sépsis
    • Bactérias Gram-negativas
    • Helicobacter pylori
    • Infeções transmitidas por carraças
  • Parasitas: malária
Causas obstétricas de trombocitopenia:
  • Trombocitopenia gestacional
  • Síndrome HELLP (mecanismo incerto)
Diluição
  • Ressuscitação com fluidos massiva
  • Transfusões massivas de eritrócitos sem transfusão proporcional de plaquetas
Pseudotrombocitopenia (uma contagem de plaquetas falsamente baixa devido a aglomeração)
  • Ácido etileno-diamina-tetraacético (EDTA) em tubos de colheita de sangue
  • Amostras incompletamente misturadas ou inadequadamente anticoaguladas

Fármacos definitivamente associados à trombocitopenia isolada

  • Abciximab
  • Aciclovir
  • Ácido aminossalicílico
  • Amiodarona
  • Anfotericina B
  • Ampicilina
  • Carbamazepina
  • Clorpropamida
  • Danazol
  • Diclofenac
  • Digoxina
  • Eptifibatida
  • Fenitoína
  • Hidroclorotiazida
  • Ibuprofeno
  • Levamisol
  • Octreótido
  • Paracetamol
  • Quinina
  • Rifampicina
  • Tamoxifeno
  • Tirofiban
  • Trimetoprim-sulfametoxazol
  • Vancomicina

Revisão da Fisiologia Normal

Produção de plaquetas

Em condições fisiológicas normais, as plaquetas são produzidas a partir da fragmentação de megacariócitos na medula óssea.

  • Após a libertação da medula óssea:
    • ⅔ das plaquetas circularão no sangue durante 8 a 10 dias.
    • ⅓ restantes são sequestrados no baço.
    • As plaquetas senescentes são removidas por células fagocíticas no baço (monócitos, macrófagos).
    • Nenhuma plaqueta é armazenada na medula óssea.
  • A diminuição da contagem de plaquetas estimula os megacariócitos a libertar plaquetas.
  • Trombopoietina (TPO):
    • Regula os níveis de plaquetas
    • Estimula as células-tronco hematopoiéticas multipotentes
    • Produzida no fígado e rins
    • Liga os megacariócitos:
      • Previne a apoptose
      • Estimula o seu número, tamanho, ploidia e maturação
    • Liga-se às plaquetas: diminui o seu limiar de ativação
  • Citocinas:
    • Estimulam a produção de megacariócitos e plaquetas independentemente da TPO
    • Plaquetas ↑ durante a infeção aguda ou inflamação.
    • Mecanismo exato desconhecido, mas acredita-se que inclua IL-6 e IL-11.

Função plaquetária

As plaquetas são as principais células envolvidas na formação do tampão plaquetário inicial (isto é, hemostase primária).

  • A superfície endotelial lesada expõe o fator de von Willebrand (FvW) ao sangue que flui.
  • As plaquetas ligam-se ao FvW através dos seus recetores de glicoproteína (Gp) Ib e são ativadas.
  • A ativação plaquetária desencadeia a secreção de ADP, que estimula a expressão dos recetores GpIIb/IIIa nas plaquetas.
  • Os recetores GpIIb/IIIa ligam-se ao fibrinogénio, que é capaz de ligar uma plaqueta em cada extremidade, fazendo com que as plaquetas se agreguem.
  • À medida que mais plaquetas são ligadas umas às outras, gera-se o tampão plaquetário.
  • À medida que a cascata de coagulação é ativada, a trombina converte o fibrinogénio mais fraco na fibrina mais forte, criando um coágulo muito mais estável.
Formação do tampão hemostático temporário

Formação do tampão hemostático temporário:
A superfície endotelial afetada expõe o FvW ao sangue que passa. As plaquetas ligam-se ao FvW através dos seus recetores GpIb e são ativadas. A ativação plaquetária desencadeia a secreção de ADP, que estimula a expressão dos recetores GpIIb/IIIa nas plaquetas. Os recetores GpIIb/IIIa ligam-se ao fibrinogénio, que é capaz de ligar uma plaqueta em cada extremidade, fazendo com que as plaquetas se agreguem. À medida que mais plaquetas são ligadas umas às outras, gera-se o tampão plaquetário. À medida que a cascata de coagulação é ativada, a trombina converte o fibrinogénio mais fraco na fibrina mais forte, criando um coágulo muito mais estável.

Imagem por Lecturio.

Fisiopatologia

Fisiopatologia da deficiência de plaquetas

Na trombocitopenia, uma deficiência de plaquetas resulta em:

  • Diminuição da capacidade de produzir o tampão plaquetário após uma lesão na parede do vaso
  • Requisito para que a cascata de coagulação forme um coágulo
  • Resultados finais:
    • Tempo de hemorragia prolongado (> 7 minutos)
    • Petéquias e púrpura
    • Hemorragia espontânea ou grave

Trombocitopenia induzida por fármacos

A trombocitopenia induzida por fármacos pode dever-se a efeitos tóxicos diretos na medula óssea (por exemplo, quimioterapia) ou a anticorpos dependentes de fármacos. Os anticorpos dependentes de fármacos:

  • Reagem com antigénios específicos da superfície das plaquetas
  • Resultam em trombocitopenia apenas quando o fármaco está presente
  • Mais comuns com quinina e sulfonamidas
  • A trombocitopenia geralmente ocorre após uma exposição inicial.
  • Normalmente resolve-se 7-10 dias após a descontinuação do fármaco

Trombocitopenia induzida por heparina

Ao contrário da maioria das trombocitopenias induzidas por fármacos, a TIH está associada a um risco marcadamente aumentado de trombose em vez de hemorragia.

  • Formam-se anticorpos contra o complexo de fator plaquetário 4 + heparina
  • Estes anticorpos ativam plaquetas e células endoteliais → trombose
  • Mais comum com heparina não fracionada (HNF) do que com heparina de baixo peso molecular (HBPM)
  • Começa dentro de 5 a 10 dias após a exposição à heparina

Trombocitopenia associada ao VIH

  • No início de uma infecção por VIH: anticorpos contra o antigénio Gp120 do VIH podem reagir de forma cruzada com os antigénios GpIIb/IIIa nas plaquetas (mimetismo molecular) → ↑ destruição
  • Mais tarde na infeção por VIH: ↓ produção (muitas vezes associada a pancitopenia)

Apresentação Clínica

  • Sintomas de hemorragia:
    • Petéquias: hemorragias de pequeno diâmetro (< 2 mm)
    • Púrpura: petéquias coalescidas
    • Equimoses (hematomas): hemorragia na pele
    • Hemorragia clínica:
      • Epistaxis
      • Hemorragia gengival
      • Hemorragia GI: hematemeses, melenas
      • Hemorragia menstrual intensa
      • Hemorragia interna (por exemplo, acidente vascular cerebral)
  • Hemorragia expectável com base na contagem de plaquetas:
    • > 50.000/μL: muitas vezes assintomática
    • 20.000–50.000/μL: hemorragia excessiva com o trauma
    • < 20.000/μL: ↑ risco de hemorragia espontânea (por exemplo, mucosa, intracraniana, GI, geniturinária)
    • < 5000/μL: emergência hematológica
  • Outros potenciais achados no exame objetivo: úteis para determinar a etiologia subjacente
    • Hepatomegalia → doença hepática
    • Esplenomegalia → doença hepática, doença infeciosa
    • Linfadenopatia → infeção recente, VIH, doença maligna, doenças autoimunes/inflamatórias
  • Trombocitopenia induzida por heparina (TIH):
    • Trombocitopenia que começa 5-10 dias após o início da heparina
    • Necrose da pele em redor do local da injeção (devido à trombose local)

Diagnóstico

O diagnóstico da trombocitopenia em si é feito com exames laboratoriais. Podem obter-se pistas acerca da etiologia subjacente a partir da história clínica e do exame objetivo, e exames laboratoriais adicionais podem auxiliar ainda mais no diagnóstico.

Exames de rotina

Os seguintes exames devem ser solicitados em todos os pacientes com trombocitopenia:

  • Hemograma:
    • Avaliar contagem de plaquetas: estabelece o diagnóstico de trombocitopenia
    • Determinar se há outras citopenias: a presença sugere um problema de medula óssea
  • Esfregaço de sangue periférico:
    • Avaliação microscópica do número e aparência das células sanguíneas, incluindo plaquetas
    • Exclui pseudotrombocitopenias (contagens falsamente baixas de plaquetas)
    • Esquizócitos: sugerem um processo microangiopático (por exemplo, CID, PTT, SHU)
    • Células em forma de lágrima e eritrócitos nucleados: sugerem um processo infiltrativo na medula óssea
    • Linfócitos imaturos ou displásicos: sugerem leucemia ou mielodisplasia
    • Neutrófilos multilobados/hipersegmentados: sugerem deficiência de vitamina B12 ou folato
  • Teste para o VIH
  • Hepatite C

Exames adicionais

Os exames a seguir devem ser solicitados somente conforme indicação clínica para ajudar a identificar a etiologia subjacente.

  • Estudos de coagulação:
    • Avaliar a função da cascata de coagulação
    • Principais testes: TP, PTT
  • Tempo de hemorragia:
    • Mede o tempo para a hemorragia parar após uma incisão com uma lanceta
    • Uma medida indireta da função plaquetária
  • Painel metabólico:
    • Avalia a saúde metabólica e a função dos órgãos
    • ↑ Testes de função hepática: sugere doença hepática
    • ↑ Creatinina e nitrogénio ureico: sugere doença renal
  • Aspiração e/ou biópsia de medula óssea:
    • Megacariócitos normais ou ↑: trombocitopenia é devida a ↑ destruição (por exemplo, PTI ou induzida por fármacos)
    • ↓ Megacariócitos + ↓ celularidade geral: ↓ produção (por exemplo, anemia aplásica)
    • ↓ Megacariócitos com celularidade normal: vistos mais comumente no LES
    • Displasia: distúrbio mielodisplásico
  • Ensaios de anticorpos do fator 4 plaquetário (anticorpo TIH)
  • ANA
  • Níveis de vitamina B12 e folato
  • Hemoculturas
Medula óssea hipocelular mostrando apenas pouca hematopoiese

Medula óssea hipocelular em paciente com anemia aplásica

Imagem: “Hypocellular bone marrow showing only little hematopoiesis” por Department of Obstetrics of Gynaecology, Erasmus University Medical Center, PO Box 2040, 3000 CA Rotterdam, The Netherlands. Licença: CC BY 2.0

Tratamento

O tratamento da trombocitopenia depende principalmente da abordagem da causa subjacente, da monitorização da contagem de plaquetas e da prevenção/controlo de todas as complicações hemorrágicas.

  • Monitorização de rotina da contagem de plaquetas em pacientes estáveis
  • Considerar restrições da atividade (geralmente apenas na trombocitopenia grave).
  • Tratamento da causa subjacente:
    • Descontinuar fármacos conhecidos por induzir a destruição imunomediada de plaquetas.
    • Descontinuar fármacos citotóxicos.
    • Antibióticos para tratar infeções bacterianas/sépsis
    • Antirretrovirais para controlar o VIH
    • A administração de glucocorticoides e/ou imunoglobulina IV (IGIV) está indicada na PTI sintomática.
    • Tratamento de doenças neoplásicas, autoimunes ou inflamatórias
  • Transfusões de plaquetas:
    • Indicações:
      • Hemorragia com risco de vida: hemorragia intracraniana ou hemorragia GI maciça
      • Prevenção profilática de hemorragia se plaquetas < 10.000/μL (apirético) ou < 20.000/μL (pirético)
      • Tratamento profilático na trombocitopenia grave antes de procedimentos invasivos
    • A contagem de plaquetas alvo para transfusões profiláticas depende do procedimento a ser realizado; os exemplos incluem:
      • Neurocirurgia: 100.000/μL
      • A maioria das outras cirurgias major: 50.000/μL
      • Colocação de linha central: 20.000/μL
  • Considerar esplenectomia no sequestro.

Relevância Clínica

  • Púrpura trombocitopénica imune (PTI): patologia que se desenvolve secundariamente à destruição imunomediada das plaquetas: os anticorpos IgG têm como alvo as plaquetas, que são então eliminadas pelo baço. A púrpura trombocitopénica imune pode ser primária ou secundária e geralmente é um diagnóstico de exclusão. A gravidade da trombocitopenia em pacientes com PTI é variável. O tratamento inclui transfusão de plaquetas, esteroides, IGIV e, às vezes, esplenectomia.
  • Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT): patologia com risco de vida devido a uma deficiência congénita ou adquirida de ADAMTS-13, uma metaloproteinase que cliva multímeros de FvW: estes grandes multímeros agregam plaquetas excessivas, resultando em trombose microvascular e aumento no consumo de plaquetas. A apresentação clínica pode englobar trombocitopenia, anemia hemolítica, hematúria, sintomas gastrointestinais, sintomas neurológicos e envolvimento renal.
  • Coagulação intravascular disseminada (CID): uma patologia caracterizada pela ativação sistémica da cascata de coagulação em todo o corpo. Esta ativação resulta tanto em trombos microvasculares disseminados que contribuem para a disfunção de múltiplos órgãos quanto no consumo de fatores de coagulação e plaquetas, levando à hemorragia. A CID é sempre desencadeada por outra patologia (geralmente grave), incluindo sépsis grave, trauma, doença maligna ou complicações obstétricas.
  • Síndrome hemolítico-urémica (SHU): fenómeno clínico observado mais frequentemente em crianças: A síndrome hemolítico-urémica consiste na tríade clássica de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e LRA e está mais comumente associada a um pródromo de doença diarreica causada por bactérias produtoras de toxina semelhante a Shiga.
  • Anemia aplásica (AA): patologia rara com risco de vida caracterizada por pancitopenia e hipocelularidade da medula óssea: A anemia aplásica é causada por células-tronco hematopoiéticas (HSCs, pela sigla em inglês) danificadas. Pode ser adquirida ou herdada. A maioria dos casos é adquirida e causada por danos autoimunes às HSCs. Outras causas incluem fármacos e produtos químicos, altas doses de radiação de corpo inteiro, infeções virais, doenças imunológicas, gravidez, anemia de Fanconi e síndrome de Down.

Referências

  1. Gauer, R. (2012). Thrombocytopenia. American Family Physician 85(6):612–622.
  2. Arnold, D. (2021). Diagnostic approach to the adult with unexplained thrombocytopenia. Retrieved April 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/diagnostic-approach-to-the-adult-with-unexplained-thrombocytopenia
  3. Tuan, S. (2021). Clinical and laboratory aspects of platelet transfusion therapy. Retrieved April 10, 2021, fromhttps://www.uptodate.com/contents/clinical-and-laboratory-aspects-of-platelet-transfusion-therapy
  4. Longo, D., Fauci, A., Kasper, D., Hauser, S., Jameson, J., Loscalzo, J. (2012). Harrison’s Manual of Medicine, 18th ed. McGraw-Hill Professional, pp. 673–675.
  5. Konkle, B. A. (2008). Disorders of platelets and vessel wall. In Fauci, A. S., Braunwald, E., Kasper, D. L., et al. (Eds.), Harrison’s Internal Medicine, 17th ed., McGraw-Hill, pp. 718–723.
  6. Kuter, D. J. (2021) Megakaryocyte biology and the production of platelets. In Tirnauer, J.S. (Ed.), UpToDate. Retrieved April 14, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/megakaryocyte-biology-and-the-production-of-platelets 

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