Síndrome de Cowden

Descrição Geral

Definição

A síndrome de Cowden é uma genodermatose autossómica dominante causada por uma mutação no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics PTEN e caracterizada por múltiplos hamartomas benignos em qualquer local do corpo, lesões mucocutâneas e macrocefalia.

Epidemiologia

• 1 em 200.000 pessoas são afetadas.
• É o fenótipo mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum do espectro de mutação do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics PTEN
• Alguns estudos sugerem que as mulheres são mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente afetadas.
• A maioria dos doentes são caucasianos.

Etiologia

• Mutações hereditárias autossómicas dominantes num gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics supressor tumoral
• A mutação encontra-se no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics PTEN no braço 10q23.
• O produto da proteína PTEN é uma fosfatase lipídica que remove os grupos fosfato das moléculas de sinalização.
• Quando o PTEN sofre mutação, o regulador negativo é lesado e as células conseguem proliferar.

Fisiopatologia

• A proteína PTEN:
  • Promove a morte celular restringindo os sinais de crescimento e sobrevivência, e permite assim a morte celular normal
  • Controla negativamente a via para regular Regular Insulin o crescimento e a sobrevivência celular (via fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/AKT/alvo mamífero da rapamicina ( mTOR mTOR Peutz-Jeghers Syndrome))
• O gene PTEN é perdido por uma mutação “2nd hit” → PTEN não é expresso
• A regulação negativa normal da via mTOR mTOR Peutz-Jeghers Syndrome é perdida → perda do controlo da apoptose → ocorre proliferação excessiva de células → crescimentos hamartomatosos → desenvolvimento de neoplasias

Apresentação Clínica

História clínica

• Geralmente apresenta-se quando os indivíduos estão na segunda década de vida.
• Os doentes relatam primeiro o aparecimento de lesões na pele e nas mucosas.
• As mulheres podem queixar-se de alterações menstruais devido a leiomiomas uterinos.
• Pólipos hamartomatosos no trato GI podem causar dor e hemorragia.

Achados

• Cabeça: macrocefalia
• Cavidade oral: papilomas
• Pele: triquilemoma (pápulas verrucosas castanho-amareladas), múltiplas queratoses seborreicas
• Tecidos moles Moles Primary Skin Lesions: hamartomas, lipomas ou angiolipomas
• Pescoço: bócio, carcinoma da tiroide
• Mama (em mulheres e homens):
  • Massas mamárias
  • Cancro da mama (o cancro mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum na síndrome de Cowden)
• GI: pesquisa de sangue oculto nas fezes positiva devido à polipose cólica e cancro colorretal (CCR)
• Genitourinário: fibromas, cancro do endométrio

Diagnóstico

Critérios de diagnóstico

• Um dos seguintes faz o diagnóstico num indivíduo:
  • ≥ 3 critérios major (um deve ser a macrocefalia, doença de Lhermitte-Duclos ou hamartomas GI)
  • 2 critérios major e 3 critérios minor
• Um dos seguintes faz o diagnóstico numa família (com um indivíduo que cumpra o critério para síndrome de tumor Tumor Inflammation hamartoma Hamartoma A focal malformation resembling a neoplasm, composed of an overgrowth of mature cells and tissues that normally occur in the affected area. Colorectal Cancer PTEN ou que tenha a mutação PTEN):
  • 2 critérios major
  • 1 critérios major e 2 critérios minor
  • 3 critérios minor
• Critérios major:
  • Macrocefalia
  • Cancro da tiroide (folicular)
  • Cancro da mama
  • Cancro do endométrio
  • Doença de Lhermitte-Duclos do adulto (crescimento de hamartomas no cerebelo)
  • Hamartomas GI ou ganglioneuromas
  • Pigmentação macular da glande do pénis
  • Lesões mucocutâneas múltiplas (ex. pelo menos um triquilemoma comprovado por biópsia)
• Critérios minor:
  • Perturbação do espectro do autismo
  • Cancro do cólon
  • Acantose glicogénica esofágica (elevações cinzento-esbranquiçadas na mucosa)
  • Défice cognitivo
  • Lipomas
  • Cancro de células renais
  • Cancro da tiroide (variante folicular do papilar ou papilar)
  • Lipomatose testicular
  • Adenoma da tiroide ou bócio
  • Anomalias vasculares (incluindo anomalias vasculares intracranianas)

Avaliação laboratorial e procedimentos

Os exames laboratoriais são dirigidos pela apresentação clínica. A síndrome de Cowden pode apresentar-se com anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types (por perdas GI), doença renal, doença da tiroide e lesões cutâneas).

• Hemograma
• Função tiroideia (hormona estimuladora da tiroide (TSH), T4 T4 The major hormone derived from the thyroid gland. Thyroxine is synthesized via the iodination of tyrosines (monoiodotyrosine) and the coupling of iodotyrosines (diiodotyrosine) in the thyroglobulin. Thyroxine is released from thyroglobulin by proteolysis and secreted into the blood. Thyroxine is peripherally deiodinated to form triiodothyronine which exerts a broad spectrum of stimulatory effects on cell metabolism. Thyroid Hormones livre)
• Painel bioquímico
• PSOF (pesquisa de sangue oculto nas fezes)
• Urina II
• Teste de mutação do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics PTEN
• Biópsia cutânea (e outras cirúrgicas)
• Colonoscopia
• Endoscopia digestiva alta

Diagnóstico imagiológico

Com base nas queixas à apresentação, as imagens para a síndrome de Cowden podem incluir:

• TC abdominal
• RMN abdominal
• Ecografia uterina para leiomiomas
• Mamografia e RMN mamária

Tratamento

Vigilância

• O tratamento é centrado à volta de exames de vigilância mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentes.
• Educação sobre os sinais e sintomas de cancro (ex. hemorragia uterina anormal como manifestação de cancro do endométrio)
• Auto-exame de mama mensal para mulheres
• Exame mamário clínico a cada 6 a 12 meses a partir dos 25 anos ou antes, dependendo da história familiar de cancro da mama
• História anual e exame objetivo, incluindo:
  • Ecografia da tiroide (início aos 7 anos)
  • Avaliações da pele
  • Vigilância da função renal (considerar ecografia renal a partir dos 40 anos)
• Colonoscopia a partir dos 35 anos:
  • Colonoscopia a cada 5 anos
  • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente se sintomáticos ou pólipos presentes
• Mamografia e RMN mamária anualmente a partir dos 30-35 anos para mulheres (ou 5 a 10 anos antes da idade de diagnóstico de cancro da mama na família)

Tratamento

• As lesões benignas e malignas são tratadas de acordo com as orientações usuais.
• Recomenda-se a resseção de pólipos GI.
• As opções de cirurgia profilática são discutidas com o indivíduo afetado:
  • Considerar histerectomia quando o desejo de fertilidade está completo.
  • Considerar mastectomia.
• Aconselhamento genético (e considerar testagem) de familiares

Complicações

• Neoplasias:
  • Pele (em 90–100% dos casos)
  • Mama (em até 50% das mulheres)
  • Mucosa
  • Trato GI
  • Ossos
  • SNC
  • Olhos
  • Trato genitourinário (útero, bexiga)
  • Tiroide (em 35% dos casos)
• Pólipos GI
• Tumores e distúrbios da tiroide

Prognóstico

• Realizar um rastreio frequente dos tumores e um diagnóstico imediato melhora os resultados.
• A morbilidade e a mortalidade estão associadas com ↑ frequência de tumores malignos
• Os tumores benignos podem causar morbilidade significativa.
• Pelo menos 40% dos doentes têm no mínimo 1 tumor Tumor Inflammation primário maligno.

Diagnóstico diferencial

• Carcinoma do cólon hereditário sem polipose ( HNPCC HNPCC Lynch syndrome, also called hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC), is the most common inherited colon cancer syndrome, and carries a significantly increased risk for endometrial cancer and other malignancies. Lynch syndrome has an autosomal dominant inheritance pattern involving pathogenic variants in one of the mismatch repair (MMR) genes or epithelial cell adhesion molecule (EpCAM). Lynch syndrome, pela sigla em inglês): também conhecido como síndrome de Lynch, uma doença autossómica dominante causada por mutações nos genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure de reparação mismatch ( MMR MMR A DNA repair pathway involved in correction of errors introduced during DNA replication when an incorrect base, which cannot form hydrogen bonds with the corresponding base in the parent strand, is incorporated into the daughter strand. Excinucleases recognize the base pair mismatch and cause a segment of polynucleotide chain to be excised from the daughter strand, thereby removing the mismatched base. Lynch syndrome, pela sigla em inglês), que, em última análise, leva ao desenvolvimento de carcinoma colorretal em familiares de 1º grau. O tratamento é realizado através de uma colectomia profilática e endoscopias frequentes para vigilância.
• Polipose juvenil: doença autossómica dominante caracterizada pelo crescimento de pólipos hamartomatosos (tipo juvenil) no cólon. A doença está frequentemente associada a mutações nos genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure SMAD4 e BMPR1A BMPR1A A subtype of bone morphogenetic protein receptors with high affinity for bone morphogenetic proteins. They can interact with and undergo phosphorylation by type II bone morphogenetic protein receptors. They signal primarily through receptor-regulated SMAD proteins. Familial Juvenile Polyposis. O diagnóstico é feito através da visualização de > 5 pólipos na colonoscopia, pólipos juvenis em outras áreas do trato GI ou de qualquer número de pólipos associado a uma história familiar positiva. O tratamento inclui vigilância, polipectomia e colectomia em casos de neoplasia GI sintomática, pólipos aumentados e CCR confirmado.
• Carcinoma colorretal (CCR): 2.ª principal causa de morte relacionada com carcinoma nos Estados Unidos. O carcinoma colorretal é uma doença heterogénea, decorrente de anomalias genéticas e epigenéticas, com influência de fatores ambientais. Quase todos os casos de CCR são adenocarcinomas. A maioria dos casos são assintomáticos, por isso o rastreio é importante. O diagnóstico é feito por colonoscopia. O tratamento é principalmente cirúrgico.
• Cancro da tiroide: há malignidade das células da glândula tiroideia, que pode surgir tanto das células foliculares da tiroide como das células C produtoras de calcitonina. A exposição à radiação ionizante e o aporte insuficiente de iodo são também considerados fatores de risco. O diagnóstico é realizado com testes Testes Gonadal Hormones de função tiroideia, imagiologia (ecografia) e biópsia. O tratamento é principalmente cirúrgico.
• Leiomiomas uterinos: também conhecidos como miomas uterinos. São tumores benignos que surgem de células musculares lisas no miométrio uterino. Os leiomiomas uterinos apresentam hemorragia anormal e dor pélvica. Os miomas são massas hipoecoicas, bem circunscritas e redondas na ecografia pélvica. Dependendo dos sintomas e da preferência do doente, o tratamento para leiomiomas pode incluir resseção cirúrgica ou opções médicas para reduzir a hemorragia ou o volume da lesão.