Mielofibrose Primária

Descrição Geral

Definição

A mielofibrose primária (MFP) é uma neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada pela proliferação de células mieloides, com proliferação e hiperatividade de fibroblastos não clonais, resultando em fibrose medular obliterativa. Outros nomes incluem mielofibrose idiopática crónica e metaplasia Metaplasia A condition in which there is a change of one adult cell type to another similar adult cell type. Cellular Adaptation mieloide agnogénica.

Epidemiologia

• 0,5–1,5 casos por 100.000 indivíduos nos Estados Unidos
• Prevalência: 4-6 por 100.000 habitantes
• Aumento da prevalência em judeus Ashkenazi
• Masculino > Feminino
• Geralmente ocorre em indivíduos com > 50 anos de idade, com uma idade média de 65 anos

Etiologia

• Geralmente desconhecida
• Ligada aos seguintes fatores de risco/exposições:
  • Dióxido de tório (material de contraste radiográfico à base de tório)
  • Plantas de produção de petróleo (tolueno e benzeno)
  • Radiação ionizante
  • Bomba atómica em Hiroshima
• Cerca de 90% dos casos apresentam mutações envolvendo JAK2, CALR ou MPL.
  • Mutação Janus cinase 2 (JAK2): 60%–65% dos doentes
  • Mutação MPL: 5% dos doentes
  • Mutação CALR: 20%–25% dos doentes
• Sem mutação JAK2, CALR ou MPL (triplo negativo): 8-10% dos doentes

Fisiopatologia

Hematopoiese

A hematopoiese começa com a célula estaminal hematopoiética, que é estimulada a dividir-se e diferenciar-se com estímulos químicos apropriados (fatores de crescimento hematopoiéticos)

• Célula estaminal linfoide: dá origem a linfócitos
• Célula estaminal mieloide: eventualmente diferencia-se em plaquetas, eritrócitos, granulócitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) e monócitos:
  • IL-3 estimula a diferenciação de células estaminais hematopoiéticas multipotentes em células progenitoras mieloides
  • Fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos ( GM-CSF GM-CSF An acidic glycoprotein of mw 23 kda with internal disulfide bonds. The protein is produced in response to a number of inflammatory mediators by mesenchymal cells present in the hemopoietic environment and at peripheral sites of inflammation. GM-CSF is able to stimulate the production of neutrophilic granulocytes, macrophages, and mixed granulocyte-macrophage colonies from bone marrow cells and can stimulate the formation of eosinophil colonies from fetal liver progenitor cells. GM-CSF can also stimulate some functional activities in mature granulocytes and macrophages. White Myeloid Cells: Histology) → diferenciação de progenitores mieloides em granulócitos (neutrófilos) e monócitos
  • IL-5 → diferenciação em eosinófilos
  • Trombopoietina (TPO) → diferenciação em trombócitos (plaquetas)
  • Eritropoietina ( EPO EPO Glycoprotein hormone, secreted chiefly by the kidney in the adult and the liver in the fetus, that acts on erythroid stem cells of the bone marrow to stimulate proliferation and differentiation. Erythrocytes: Histology) → diferenciação em eritrócitos

Mutações

Mutações em genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure associados à hematopoiese são observadas numa proporção significativa de casos de MFP.

• Mutação do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics Janus cinase 2 (JAK2):
  • Afeta o JAK2:
    • Tirosina cinase não recetora (codificada pelo gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics JAK2) no citoplasma envolvida na transdução de sinal (transdutor de sinal JAK de ativadores da via de transcrição (STAT))
    • Medeia a resposta celular a fatores de crescimento e citocinas
  • Efeito:
    • Rápida divisão e maturação das células hematopoiéticas, com um grande número de células a tornarem-se megacariócitos
    • Estimulação de megacariócitos para secretar fatores de crescimento de fibroblastos
• Mutações do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics MPL:
  • MPL codifica a proteína recetora da trombopoietina.
  • Efeito: ativação constitutiva do recetor de trombopoietina
• Mutações do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics CALR:
  • CALR codifica a calreticulina.
  • A calreticulina é uma proteína de ligação ao Ca CA Condylomata acuminata are a clinical manifestation of genital HPV infection. Condylomata acuminata are described as raised, pearly, flesh-colored, papular, cauliflower-like lesions seen in the anogenital region that may cause itching, pain, or bleeding. Condylomata Acuminata (Genital Warts)²⁺ na via JAK-STAT e é essencial na proliferação e apoptose celular.
  • Efeito: induz a ativação do recetor de trombopoietina

Fibrose da medula óssea

• Com a hiperplasia megacariocítica atípica, há produção inadequada de fatores fibrogénicos, incluindo:
  • Fator de crescimento transformador β (TGF-β, pela sigla em inglês):
    • Principais citocinas derivadas de megacariócitos
    • ↑ Deposição de colágeno e angiogénese
    • Interage com a trombopoietina
  • Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF, pela sigla em inglês)
  • Fator de crescimento epidérmico (EGF, pela sigla em inglês)
• A fibrose da medula óssea (deposição fibroblástica e estromal) progride, não deixando espaço para hematopoiese → hematopoiese extramedular no baço e no fígado

Apresentação Clínica

• Aproximadamente 15%–30% dos doentes são assintomáticos.
• Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types:
  • Fadiga (sintoma mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum)
  • Dispneia
  • Palpitações
• Estado hipermetabólico:
  • Perda de peso
  • Suores noturnos
  • Febre
• Hematopoiese extramedular:
  • Esplenomegalia:
    • Dor abdominal no QSE
    • Plenitude abdominal com saciedade precoce
    • Dor no ombro esquerdo: devido à inflamação dos tecidos em redor do baço
  • Hepatomegalia (com complicações como hipertensão portal, ascite)
• Envolvimento ósseo e articular:
  • Pode causar dores ósseas e articulares severas, especialmente nas extremidades inferiores
  • Osteosclerose:
    • Aumento difuso ou irregular da densidade óssea
    • Trabéculas ósseas proeminentes/grossas
    • Mosqueado ósseo no raio-X em até 66% dos doentes
  • Gota, pelo aumento da produção de ácido úrico

Diagnóstico

Avaliação inicial

• Detalhes da história clínica e sintomas
• Exame físico :
  • Febre
  • Aumento do baço (achado físico característico da MFP)
  • Hepatomegalia
  • Dor óssea
  • Aumento da temperatura sobre as tíbias e joelhos devido ao aumento do fluxo sanguíneo cortical

Meios complementares de diagnóstico

• Hemograma:
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types (50% dos doentes terão hemoglobina < 10 g/dL)
  • Plaquetas:
    • Estádio inicial: trombocitose ou trombocitopenia
    • Fase tardia: predominantemente trombocitopenia
  • Contagem de leucócitos:
    • Variável: leucocitose ou leucopenia
    • Reflete a variação nos neutrófilos
• Bioquímica:
  • ↑ LDH LDH Osteosarcoma: hematopoiese ineficaz
  • ↑ Ácido úrico: pelo aumento da renovação celular
  • ↑ Fosfatase alcalina leucocitária: envolvimento hepático e ósseo
  • ↑ Vitamina B₁₂: aumento da massa neutrofílica
• Esfregaço de sangue periférico:
  • Células em lágrima (dacrócitos): hemácias deformadas devido a danos causados pela produção alterada na medula
  • Leucoeritroblastose: libertação de células mieloides nucleadas (“leuco”) e eritroides (“eritro”) imaturas (“blastos”)
  • Anisocitose e poiquilocitose
• Aspirado de medula óssea: “dry tap” (sem células sanguíneas)
• Biópsia de medula óssea:
  • Fibrose: marca característica da MFP, observada em quase todos os doentes
  • Hiperplasia megacariocítica (com morfologia anormal)
  • Osteosclerose
• Análise citogenética:
  • Mutação JAK2 (maioria dos casos)
  • Mutação CALR
  • Mutação MPL
  • Triplo negativo em até 10%

Mnemónica

Em resumo, para lembrar a MFP: Bone Bone Bone is a compact type of hardened connective tissue composed of bone cells, membranes, an extracellular mineralized matrix, and central bone marrow. The 2 primary types of bone are compact and spongy. Bones: Structure and Types marrow is crying ( teardrop cells Teardrop Cells Primary Myelofibrosis) because it is fibrosed and is a dry tap Dry Tap Hairy Cell Leukemia (A medula óssea chora (células em forma de lágrima) porque está fibrosada e é uma torneira seca).

Critérios de diagnóstico da OMS

• Critérios major (todos os 3 são obrigatórios):
  • Proliferação megacariocítica e atipia, com reticulina e/ou fibrose por deposição de colágeno
  • Com base nos critérios da OMS, os seguintes estão descartados:
    • Policitemia vera ( PV PV Polycythemia vera (PV) is a chronic myeloproliferative neoplasm characterized by the overproduction of rbcs. In addition, the wbc and platelet counts are also increased, which differentiate pv from erythrocytosis seen with chronic hypoxia and other chronic conditions. Polycythemia Vera)
    • Trombocitemia essencial (TE)
    • LMC
    • Síndrome mielodisplásica
    • Outras neoplasias mieloides
  • Demonstração de uma mutação JAK2, CALR ou MPL ou outro marcador clonal ou exclusão de fibrose reativa
• Critérios minor (confirmados em 2 medições consecutivas):
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types não atribuível a uma comorbilidade
  • Leucocitose (≥ 11 × 10⁹/L)
  • Esplenomegalia palpável
  • LDH LDH Osteosarcoma acima do limite superior do normal
  • Leucoeritroblastose

Comparação com outras neoplasias mieloproliferativas

As neoplasias mieloproliferativas podem ser comparadas de acordo com a seguinte classificação da OMS:

Outros tipos:

• Leucemia neutrofílica crónica (LNC)
• Leucemia eosinofílica crónica (LEC), não especificada
• Neoplasia mieloproliferativa, inclassificável

Tratamento

Aproximação

A avaliação do risco é importante na tomada de decisões de tratamento.

• Estratificação de risco:
  • Sobrevivência reduzida se:
    • Velhice
    • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types, trombocitopenia
    • Leucocitose + blastos
    • Fibrose da medula óssea
    • Necessidade de transfusão
    • Febre, perda de peso, suores noturnos
  • Mutações “driver”:
    • Mutação CALR: melhor prognóstico
    • Triplo negativo: pior prognóstico
  • Outras mutações genéticas de alto risco estão associadas a um mau prognóstico (e.g., ASXL1).
• Quanto mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome fatores de risco como os listados acima = maior o risco de MFP
• Transformação em leucemia aguda:
  • Visto numa minoria dos casos
  • Fatores preditivos:
    • Blastos circulantes: ≥ 3%
    • Plaquetas: <100.000/µL

Opções

• MFP de alto risco:
  • Transplante de células estaminais hematopoiéticas, se elegível
  • Inscrição em ensaio clínico se não for elegível para transplante
  • Agentes:
    • Inibidores da cinase associada ao Janus: ruxolitinib Ruxolitinib Targeted and Other Nontraditional Antineoplastic Therapy, fedratinib
    • Hidroxiureia: alivia os sintomas proliferativos
• MFP de baixo risco:
  • Doentes assintomáticos: observação e monitorização
  • Doentes sintomáticos: inibidores da cinase associada ao Janus, hidroxiureia
• Esplenectomia se esplenomegalia maciça sintomática
• Transfusão conforme necessário

Diagnóstico Diferencial

Outras neoplasias mieloproliferativas crónicas

• Leucemia mieloide crénica (LMC): proliferação maligna da linhagem celular granulocítica, com diferenciação praticamente normal. A leucemia mieloide crónica associa-se ao cromossoma Filadélfia, que contém o gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics de fusão BCR-ABL1 (que a MFP não possui). O efeito da ativação constitutiva da tirosina cinase leva à produção descontrolada de granulócitos. Os doentes podem apresentar sintomas constitucionais, dor esternal e esplenomegalia. Os exames complementares de diagnóstico mostram elevação dos leucócitos, elevação das células imaturas no esfregaço de sangue periférico e cromossoma Filadélfia demonstrado por técnicas citogenéticas. O tratamento inclui inibidores de tirosina cinase, transplante alogénico de células hematopoiéticas e agentes paliativos.
• Policitemia vera ( PV PV Polycythemia vera (PV) is a chronic myeloproliferative neoplasm characterized by the overproduction of rbcs. In addition, the wbc and platelet counts are also increased, which differentiate pv from erythrocytosis seen with chronic hypoxia and other chronic conditions. Polycythemia Vera): condição também associada à mutação no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics JAK2. No entanto, a PV PV Polycythemia vera (PV) is a chronic myeloproliferative neoplasm characterized by the overproduction of rbcs. In addition, the wbc and platelet counts are also increased, which differentiate pv from erythrocytosis seen with chronic hypoxia and other chronic conditions. Polycythemia Vera ocorre por sobreprodução não regulada sobretudo de eritrócitos, apesar dos baixos níveis de eritropoietina. A maioria dos doentes apresenta sintomas de hiperviscosidade. O tratamento inclui flebotomias, aspirina em doses baixas e terapêuticas mielossupressoras.
• Trombocitemia essencial (TE): proliferação de megacariócitos associada a mutações genéticas (em JAK2, CALR ou MPL). Os megacariócitos são grandes e de aparência madura. As manifestações clínicas incluem dores de cabeça, distúrbios visuais e eritromelalgia. A contagem excessiva de plaquetas resulta em trombose e hemorragia. O tratamento visa reduzir a contagem de plaquetas (com medicamentos como a hidroxiureia) e diminuir o risco de trombose (por anticoagulação sistémica e/ou agentes antiplaquetários). Apesar da TE e a MFP compartilharem mutações semelhantes, a MFP tem fibrose significativa da medula óssea e leucoeritroblastose no esfregaço de sangue periférico.
• Leucemia neutrofílica crónica (LNC): doença rara com proliferação de granulócitos maduros no sangue e na medula. Pode ocorrer infiltração de órgãos, levando à hepatoesplenomegalia. Neste distúrbio, observa-se um aumento do score de fosfatase alcalina leucocitária. A leucemia neutrofílica crónica geralmente não progride para LMA. O tratamento é menos claro, mas o ruxolitinib Ruxolitinib Targeted and Other Nontraditional Antineoplastic Therapy é uma opção.
• Leucemia eosinofílica crénica (LEC): doença mieloproliferativa crónica clonal rara caracterizada pela produção excessiva de eosinófilos na medula óssea, que leva à proliferação eosinofílica no sangue e infiltração de órgãos (hepatomegalia/esplenomegalia). A abordagem envolve tratamento de suporte e terapêutica com imatinib Imatinib A tyrosine kinase inhibitor and antineoplastic agent that inhibits the bcr-abl kinase created by chromosome rearrangements in chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia, as well as pdg-derived tyrosine kinases that are overexpressed in gastrointestinal stromal tumors. Targeted and Other Nontraditional Antineoplastic Therapy.

Outros distúrbios semelhantes à mielofibrose primária

• Mielofibrose aguda: forma muito rara de LMA em que há um início rápido de fibrose grave da medula óssea. Outros achados incluem hemácias em forma de lágrima, pancitopenia e esfregaço de sangue leucoeritroblástico. Os doentes apresentam febre e o baço geralmente não é palpável. O tratamento é a quimioterapia de indução com ou sem transplante de células estaminais hematopoiéticas.
• Mielofibrose secundária (pós-TE ou pós-PV): A fibrose da medula óssea pode desenvolver-se tanto na PV PV Polycythemia vera (PV) is a chronic myeloproliferative neoplasm characterized by the overproduction of rbcs. In addition, the wbc and platelet counts are also increased, which differentiate pv from erythrocytosis seen with chronic hypoxia and other chronic conditions. Polycythemia Vera quanto na TE. A mielofibrose secundária requer um diagnóstico prévio de TE ou PV PV Polycythemia vera (PV) is a chronic myeloproliferative neoplasm characterized by the overproduction of rbcs. In addition, the wbc and platelet counts are also increased, which differentiate pv from erythrocytosis seen with chronic hypoxia and other chronic conditions. Polycythemia Vera. As características clínicas e o tratamento são geralmente semelhantes aos da MFP.