Leucodistrofia Metacromática

Descrição Geral

Definição

A leucodistrofia metacromática ( MLD MLD Metachromatic leukodystrophy (MLD) is an inherited lysosomal storage disorder that affects myelin in the brain and spinal cord. Genetic mutations result in the creation of a dysfunctional arylsulfatase a (arsa) enzyme, which is unable to break down cerebroside sulfate. The accumulation of this metabolite results in permanent damage to oligodendroglial and schwann cells (myelin). Metachromatic Leukodystrophy) é uma doença autossômica recessiva da substância branca causada por uma deficiência na arilsulfatase A, resultando no acúmulo de sulfato de cerebrosídeo. Esse acúmulo leva à destruição da mielina e causa déficits neurológicos.

Classificação

Com base na idade de início dos sintomas:

• Forma infantil tardia
• Forma juvenil
• Forma adulta

Epidemiologia

• Condição hereditária autossômica recessiva rara
• Incidência: 1 em 40.000 nascidos vivos nos Estados Unidos
• Sem predileção racial ou sexual
• Forma mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum de leucodistrofia hereditária

Etiologia

• Causada por deficiência no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics para arilsulfatase A (ARSA):
  • Gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics localizado no cromossomo 22 (22q13.31qter).
  • Função do ARSA: hidrolisa glicoesfingolipídeos sulfatados
• Pseudodeficiência: perda parcial da atividade enzimática; sem consequências clínicas
• A DLM também pode ser causada por deficiência na deficiência da proteína B do ativador de esfingolipídeos (SAP-B). O SAP-B atua com ARSA para hidrolisar glicoesfingolipídeos sulfatados.

Fisiopatologia

• Deficiência na atividade do ARSA → armazenamento excessivo de substância branca de glicoesfingolipídeos sulfatados
• Acumulam-se em oligodendrócitos, macrófagos e outros subtipos de neurônios
• Resulta em desmielinização e neurodegeneração

Apresentação Clínica

Forma infantil tardia

• Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum (50% dos casos)
• Idade na apresentação: < 30 meses
• Sintomas:
  • Os marcos iniciais do desenvolvimento são alcançados e depois progressivamente perdidos.
  • Regressão das habilidades motoras
  • Convulsões
  • Hipotonia
  • Postura plantar extensora
  • Atrofia ótica
• Os pacientes morrem com < 5 anos de vida se não forem tratados.

Forma juvenil

• Idade na apresentação: 3 a < 16 anos
• Sintomas:
  • Os marcos iniciais do desenvolvimento são alcançados e depois progressivamente perdidos.
  • Regressão intelectual
  • Mudanças comportamentais e de personalidade
  • Neuropatia periférica
  • Pacientes que se apresentam em idades mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome avançadas geralmente têm convulsões
• A morte geralmente ocorre < 2 décadas após o início dos sintomas.

Forma adulta

• Semelhante à forma juvenil, mas curso mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome prolongado
• Idade na apresentação: > 20 anos
• Progressão lenta
• Sintomas:
  • Dementia Dementia Major neurocognitive disorders (NCD), also known as dementia, are a group of diseases characterized by decline in a person’s memory and executive function. These disorders are progressive and persistent diseases that are the leading cause of disability among elderly people worldwide. Major Neurocognitive Disorders
  • Convulsões
  • Reflexos diminuídos
  • Atrofia ótica

Diagnóstico

Considere testes Testes Gonadal Hormones diagnósticos em pacientes que expressam características clínicas típicas.

• O diagnóstico é confirmado com análises bioquímicas, de urina e genéticas:
  • Atividade de ARSA diminuída ou ausente em leucócitos ou fibroblastos de pele cultivados
  • Aumento da secreção urinária de sulfato (Pacientes com pseudodeficiência têm secreção normal.)
  • Análise genética para mutações comuns
• A ressonância magnética do cérebro é um auxiliar de diagnóstico e pode mostrar:
  • Hiperintensidade na substância branca periventricular
  • Hiperintensidade na substância branca supratentorial subcortical
• Os registros eletroneurográficos mostram velocidades de condução nervosas diminuídas.
• Outros resultados consistentes com DLM, mas não necessários para o diagnóstico:
  • Aumento da proteína do LCR
  • Depósitos metacromáticos no nervo sural
  • Grânulos metacromáticos no sedimento urinário

Tratamento

Nenhuma terapia curativa para MLD MLD Metachromatic leukodystrophy (MLD) is an inherited lysosomal storage disorder that affects myelin in the brain and spinal cord. Genetic mutations result in the creation of a dysfunctional arylsulfatase a (arsa) enzyme, which is unable to break down cerebroside sulfate. The accumulation of this metabolite results in permanent damage to oligodendroglial and schwann cells (myelin). Metachromatic Leukodystrophy está amplamente disponível. O transplante de sangue do cordão umbilical para crianças com DLM pré-sintomática infantil tardia ou DLM juvenil minimamente sintomática pode retardar a progressão da doença.

A terapia de suporte é preferida para pacientes com sintomas e para todos os pacientes com formas juvenil e de início tardio de MLD MLD Metachromatic leukodystrophy (MLD) is an inherited lysosomal storage disorder that affects myelin in the brain and spinal cord. Genetic mutations result in the creation of a dysfunctional arylsulfatase a (arsa) enzyme, which is unable to break down cerebroside sulfate. The accumulation of this metabolite results in permanent damage to oligodendroglial and schwann cells (myelin). Metachromatic Leukodystrophy:

• Profilaxia de convulsões com antiepilépticos (por exemplo, levetiracetam Levetiracetam A pyrrolidinone and acetamide derivative that is used primarily for the treatment of seizures and some movement disorders, and as a nootropic agent. Second-Generation Anticonvulsant Drugs)
• Tratamento para espasticidade (por exemplo, com baclofeno)
• Questões de humor Humor Defense Mechanisms/comportamento devem ser tratadas com terapia comportamental e medicação (por exemplo, antidepressivos).

Ensaios clínicos da enzima arilsulfatase A humana recombinante ( rhARSA rhARSA Metachromatic Leukodystrophy) demonstraram sua segurança em crianças com DLM infantil tardia.

Diagnóstico Diferencial

• Doença de Krabbe: doença de armazenamento lisossomal autossômica recessiva causada por deficiência de beta-galactosidase ( GALC GALC An enzyme that hydrolyzes galactose from ceramide monohexosides. Deficiency of this enzyme may cause globoid cell leukodystrophy. Krabbe Disease). A doença de Krabbe pode apresentar-se durante todas as fases da vida. Todos os pacientes apresentam neuropatia sensório-motora periférica. Os sintomas comuns também incluem irritabilidade, hipertonia, hiperestesia, hipotonia e reflexos tendinosos profundos anormais. O diagnóstico é confirmado pela atividade da enzima GALC GALC An enzyme that hydrolyzes galactose from ceramide monohexosides. Deficiency of this enzyme may cause globoid cell leukodystrophy. Krabbe Disease.
• Adrenoleucodistrofia ligada ao X: distúrbio ligado ao X de peroxissomos causado por mutações no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics do membro 1 do cassete de ligação ao ATP, subfamília D, ( ABCD1 ) que resulta no acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa na maioria dos tecidos do corpo. Os pacientes apresentam insuficiência adrenal, diminuição da cognição, problemas comportamentais, deficiência visual e auditiva e disartria. A ressonância magnética do cérebro e o teste genético são diagnósticos.
• Doença de Canavan: leucodistrofia autossômica recessiva neurodegenerativa progressiva vista principalmente em populações judaicas Ashkenazi. A doença de Canavan é causada pela deficiência de aspartoacilase. Os sintomas incluem espasticidade, ataxia Ataxia Impairment of the ability to perform smoothly coordinated voluntary movements. This condition may affect the limbs, trunk, eyes, pharynx, larynx, and other structures. Ataxia may result from impaired sensory or motor function. Sensory ataxia may result from posterior column injury or peripheral nerve diseases. Motor ataxia may be associated with cerebellar diseases; cerebral cortex diseases; thalamic diseases; basal ganglia diseases; injury to the red nucleus; and other conditions. Ataxia-telangiectasia, convulsões, hipotonia e atrofia óptica. O diagnóstico é confirmado pela descoberta de níveis elevados de N -acetil aspartato (NAA) na urina e doença difusa da substância branca anormal na ressonância magnética.