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Leucodistrofia Metacromática

Leucodistrofia Metacromática

A leucodistrofia metacromática (MLD) é um distúrbio de armazenamento lisossomal hereditário que afeta a mielina no cérebro e na medula espinhal. Mutações genéticas resultam na criação de uma enzima disfuncional arilsulfatase A (ARSA), que é incapaz de quebrar o sulfato de cerebrosídeo. O acúmulo desse metabólito resulta em dano permanente às células oligodendrogliais e de Schwann (mielina) tanto no sistema nervoso central quanto no periférico. Os pacientes podem apresentar convulsões, fraqueza e alterações comportamentais e de personalidade. Enzimas sanguíneas e exames de urina para ARSA-A e sulfatos, respectivamente, são os melhores testes diagnósticos. O tratamento é desafiador e geralmente se concentra no alívio dos sintomas, embora novas terapias genéticas estejam disponíveis para subgrupos específicos de pacientes com DLM. As complicações graves incluem demência e convulsões.

Última atualização: Apr 23, 2025

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Descrição Geral

Definição

A leucodistrofia metacromática (MLD) é uma doença autossômica recessiva da substância branca causada por uma deficiência na arilsulfatase A, resultando no acúmulo de sulfato de cerebrosídeo. Esse acúmulo leva à destruição da mielina e causa déficits neurológicos.

Classificação

Com base na idade de início dos sintomas:

  • Forma infantil tardia
  • Forma juvenil
  • Forma adulta

Epidemiologia

  • Condição hereditária autossômica recessiva rara
  • Incidência: 1 em 40.000 nascidos vivos nos Estados Unidos
  • Sem predileção racial ou sexual
  • Forma mais comum de leucodistrofia hereditária

Etiologia

  • Causada por deficiência no gene para arilsulfatase A (ARSA):
    • Gene localizado no cromossomo 22 (22q13.31qter).
    • Função do ARSA: hidrolisa glicoesfingolipídeos sulfatados
  • Pseudodeficiência: perda parcial da atividade enzimática; sem consequências clínicas
  • A DLM também pode ser causada por deficiência na deficiência da proteína B do ativador de esfingolipídeos (SAP-B). O SAP-B atua com ARSA para hidrolisar glicoesfingolipídeos sulfatados.

Fisiopatologia

  • Deficiência na atividade do ARSA → armazenamento excessivo de substância branca de glicoesfingolipídeos sulfatados
  • Acumulam-se em oligodendrócitos, macrófagos e outros subtipos de neurônios
  • Resulta em desmielinização e neurodegeneração

Apresentação Clínica

Forma infantil tardia

  • Mais comum (50% dos casos)
  • Idade na apresentação: < 30 meses
  • Sintomas:
    • Os marcos iniciais do desenvolvimento são alcançados e depois progressivamente perdidos.
    • Regressão das habilidades motoras
    • Convulsões
    • Hipotonia
    • Postura plantar extensora
    • Atrofia ótica
  • Os pacientes morrem com < 5 anos de vida se não forem tratados.

Forma juvenil

  • Idade na apresentação: 3 a < 16 anos
  • Sintomas:
    • Os marcos iniciais do desenvolvimento são alcançados e depois progressivamente perdidos.
    • Regressão intelectual
    • Mudanças comportamentais e de personalidade
    • Neuropatia periférica
    • Pacientes que se apresentam em idades mais avançadas geralmente têm convulsões
  • A morte geralmente ocorre < 2 décadas após o início dos sintomas.

Forma adulta

  • Semelhante à forma juvenil, mas curso mais prolongado
  • Idade na apresentação: > 20 anos
  • Progressão lenta
  • Sintomas:
    • Dementia
    • Convulsões
    • Reflexos diminuídos
    • Atrofia ótica

Diagnóstico

Considere testes diagnósticos em pacientes que expressam características clínicas típicas.

  • O diagnóstico é confirmado com análises bioquímicas, de urina e genéticas:
    • Atividade de ARSA diminuída ou ausente em leucócitos ou fibroblastos de pele cultivados
    • Aumento da secreção urinária de sulfato (Pacientes com pseudodeficiência têm secreção normal.)
    • Análise genética para mutações comuns
  • A ressonância magnética do cérebro é um auxiliar de diagnóstico e pode mostrar:
    • Hiperintensidade na substância branca periventricular
    • Hiperintensidade na substância branca supratentorial subcortical
  • Os registros eletroneurográficos mostram velocidades de condução nervosas diminuídas.
  • Outros resultados consistentes com DLM, mas não necessários para o diagnóstico:
    • Aumento da proteína do LCR
    • Depósitos metacromáticos no nervo sural
    • Grânulos metacromáticos no sedimento urinário
Padrão tigróide em mld

RM cerebral de um paciente com leucodistrofia metacromática:
RM cerebral mostrando hiperintensidade na substância branca periventricular (A) e na substância branca supratentorial subcortical (B) pode ajudar a confirmar o diagnóstico laboratorial de leucodistrofia metacromática.

Imagem : “Tigroid pattern” pelo Departamento de Diagnóstico por Imagem, Hospital for Sick Children, University of Toronto, 555, University Avenue, Toronto, Ontario M5G 1X8, Canadá. Licença: CC BY 2.0

Tratamento

Nenhuma terapia curativa para MLD está amplamente disponível. O transplante de sangue do cordão umbilical para crianças com DLM pré-sintomática infantil tardia ou DLM juvenil minimamente sintomática pode retardar a progressão da doença.

A terapia de suporte é preferida para pacientes com sintomas e para todos os pacientes com formas juvenil e de início tardio de MLD:

  • Profilaxia de convulsões com antiepilépticos (por exemplo, levetiracetam)
  • Tratamento para espasticidade (por exemplo, com baclofeno)
  • Questões de humor/comportamento devem ser tratadas com terapia comportamental e medicação (por exemplo, antidepressivos).

Ensaios clínicos da enzima arilsulfatase A humana recombinante (rhARSA) demonstraram sua segurança em crianças com DLM infantil tardia.

Diagnóstico Diferencial

  • Doença de Krabbe: doença de armazenamento lisossomal autossômica recessiva causada por deficiência de beta-galactosidase (GALC). A doença de Krabbe pode apresentar-se durante todas as fases da vida. Todos os pacientes apresentam neuropatia sensório-motora periférica. Os sintomas comuns também incluem irritabilidade, hipertonia, hiperestesia, hipotonia e reflexos tendinosos profundos anormais. O diagnóstico é confirmado pela atividade da enzima GALC.
  • Adrenoleucodistrofia ligada ao X: distúrbio ligado ao X de peroxissomos causado por mutações no gene do membro 1 do cassete de ligação ao ATP, subfamília D, ( ABCD1 ) que resulta no acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa na maioria dos tecidos do corpo. Os pacientes apresentam insuficiência adrenal, diminuição da cognição, problemas comportamentais, deficiência visual e auditiva e disartria. A ressonância magnética do cérebro e o teste genético são diagnósticos.
  • Doença de Canavan: leucodistrofia autossômica recessiva neurodegenerativa progressiva vista principalmente em populações judaicas Ashkenazi. A doença de Canavan é causada pela deficiência de aspartoacilase. Os sintomas incluem espasticidade, ataxia, convulsões, hipotonia e atrofia óptica. O diagnóstico é confirmado pela descoberta de níveis elevados de N -acetil aspartato (NAA) na urina e doença difusa da substância branca anormal na ressonância magnética.

Referências

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  3. Mandia, D., Riva, M., & Fazio, R. (2025). Natural history of adult-onset metachromatic leukodystrophy. Journal of Neurology, 272(4), 303. https://doi.org/10.1007/s00415-025-12997-2
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  8. Zhang, Z., Bi, Y., & Wang, Y. (2025). Lentivirus-modified hematopoietic stem cell gene therapy for advanced symptomatic juvenile metachromatic leukodystrophy: A long-term follow-up pilot study. Protein & Cell, 16(1), 16–27. https://doi.org/10.1093/procel/pwae037

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