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Leucodistrofia Metacromática

La leucodistrofia metacromática es un trastorno hereditario de almacenamiento lisosómico que afecta a la mielina del cerebro y la médula espinal. Las mutaciones genéticas dan lugar a la creación de arilsulfatasa A (ARSA) disfuncional, incapaz de descomponer el sulfato de cerebrósido. La acumulación de este metabolito provoca daños permanentes en las células oligodendrogliales y de Schwann (mielina) tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Los pacientes pueden presentar convulsiones, debilidad y cambios de comportamiento y personalidad. Las pruebas de enzimas en sangre y en orina para detectar arisulfatasa A disfuncional y sulfátidos, respectivamente, son las mejores pruebas para el diagnóstico. El tratamiento es complejo y suele centrarse en el alivio de los síntomas, aunque existen nuevas terapias génicas para subgrupos específicos de pacientes con leucodistrofia metacromática. Complicaciones graves incluyen demencia y convulsiones.

Última actualización: 5 May, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

La leucodistrofia metacromática es una enfermedad autosómica recesiva de la materia blanca causada por una deficiencia de la arilsulfatasa A que da lugar a la acumulación de sulfato de cerebrósido. Esta acumulación conduce a la destrucción de la mielina y provoca déficits neurológicos.

Clasificación

Basada en la edad de inicio de los síntomas:

  • Presentación infantil tardía
  • Presentación juvenil
  • Presentación adulta

Epidemiología

  • Enfermedad hereditaria autosómica recesiva poco frecuente
  • Incidencia: 1 de cada 40 000 nacidos vivos en Estados Unidos
  • Sin predilección racial o sexual
  • La forma más común de leucodistrofia hereditaria

Etiología

  • Causada por la deficiencia del gen de la arilsulfatasa A (ARSA):
    • Gen localizado en el cromosoma 22 (22q13.31qter).
    • Función de la ARSA: hidroliza los glicoesfingolípidos sulfatados
  • Pseudodeficiencia: pérdida parcial de la actividad enzimática; sin consecuencias clínicas
  • La leucodistrofia metacromática también puede estar causada por la deficiencia de la proteína activadora de esfingolípidos B. Esta proteína actúa con la arisulfatasa A para hidrolizar los glicoesfingolípidos sulfatados.

Fisiopatología

  • Deficiencia en la actividad de arilsulfatasa A → almacenamiento excesivo de glicoesfingolípidos sulfatados en la materia blanca
  • Se acumulan en oligodendrocitos, macrófagos y otros subtipos de neuronas
  • Resulta en desmielinización y neurodegeneración

Presentación Clínica

Presentación infantil tardía

  • Más común (50% de los casos)
  • Edad de presentación: < 30 meses
  • Síntomas:
    • Los hitos iniciales del desarrollo se cumplen y luego se pierden progresivamente.
    • Regresión de las habilidades motoras
    • Convulsiones
    • Hipotonía
    • Postura plantar extensora
    • Atrofia óptica
  • Los pacientes mueren a < 5 años de vida si no son tratados.

Presentación juvenil

  • Edad de presentación: 3 a < 16 años
  • Síntomas:
    • Los hitos iniciales del desarrollo se cumplen y luego se pierden progresivamente.
    • Regresión intelectual
    • Cambios en el comportamiento y la personalidad
    • Neuropatía periférica
    • Los pacientes con presentación a edades más avanzadas suelen tener convulsiones
  • La muerte suele producirse < 2 décadas después de la aparición de los síntomas.

Presentación adulta

  • Similar a la presentación juvenil pero de curso más prolongado
  • Edad de presentación: > 20 años
  • Progresión lenta
  • Síntomas:
    • Demencia
    • Convulsiones
    • Disminución de los reflejos
    • Atrofia óptica

Diagnóstico

Considerar la realización de pruebas diagnósticas en los pacientes que expresan características clínicas típicas.

  • El diagnóstico se confirma con análisis bioquímicos, de orina y genéticos:
    • Disminución o ausencia de la actividad ARSA, en los leucocitos o en el cultivo de fibroblastos cutáneos
    • Aumento de la secreción de sulfátidos en la orina (los pacientes con pseudodeficiencia tienen una secreción normal).
    • Análisis genético de mutaciones comunes
  • La RM encefálica es un complemento de diagnóstico y puede mostrar:
    • Hiperintensidad en la materia blanca periventricular
    • Hiperintensidad en la materia blanca supratentorial subcortical
  • Los registros electroneurográficos muestran una disminución de las velocidades de conducción nerviosa.
  • Otros resultados consistentes con la leucodistrofia metacromática, pero que no son necesarios para el diagnóstico:
    • Aumento de las proteínas del LCR
    • Depósitos metacromáticos en el nervio sural
    • Gránulos metacromáticos en el sedimento urinario
Patrón tigroide en leucodistrofia metacromática

RM encefálica de un paciente con leucodistrofia metacromática:
RM encefálica que muestra hiperintensidad en la materia blanca periventricular (A) y en la materia blanca supratentorial subcortical (B) puede ayudar a confirmar el diagnóstico de laboratorio de la leucodistrofia metacromática.

Imagen: “Tigroid pattern” por Department of Diagnostic Imaging, Hospital for Sick Children, University of Toronto, 555, University Avenue, Toronto, Ontario M5G 1X8, Canada.  Licencia: CC BY 2.0

Tratamiento

No se dispone de ninguna terapia curativa para la leucodistrofia metacromática. En niños con leucodistrofia metacromática presintomática infantil tardía o leucodistrofia metacromática juvenil mínimamente sintomática, el trasplante de sangre de cordón umbilical puede ralentizar la progresión de la enfermedad.

Se prefiere la terapia de soporte para los pacientes con síntomas y para todos los pacientes con presentación juvenil y de inicio tardío de la leucodistrofia metacromática:

  • Profilaxis de las convulsiones con antiepilépticos (e.g., levetiracetam)
  • Tratamiento de la espasticidad (e.g., con baclofeno)
  • Se debe abordar los problemas de estado de ánimo/comportamiento con terapia conductual y medicamentos (e.g., antidepresivos).

Los ensayos clínicos de la enzima arilsulfatasa A humana recombinante demostraron su seguridad en niños con leucodistrofia metacromática infantil tardía.

Diagnóstico Diferencial

  • Enfermedad de Krabbe: enfermedad de almacenamiento lisosómico autosómica recesiva causada por la deficiencia de beta-galactosidasa. La enfermedad de Krabbe puede presentarse en todas las etapas de la vida. Todos los pacientes presentan una neuropatía motora-sensorial periférica. Los síntomas comunes también incluyen irritabilidad, hipertonía, hiperestesia, hipotonía y reflejos tendinosos profundos anormales. El diagnóstico se confirma a través de la actividad de la enzima beta-galactosidasa
  • Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X: trastorno de los peroxisomas, ligado al cromosoma X, causado por mutaciones en el gen del miembro 1 de la subfamilia D de transportador de casetes de unión al ATP (ABCD1), que provoca la acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga en la mayoría de los tejidos del organismo. Los pacientes presentan insuficiencia suprarrenal, disminución de la cognición, problemas de comportamiento, alteraciones de la visión y la audición, y disartria. La RM encefálica y las pruebas genéticas son diagnósticas.
  • Enfermedad de Canavan: leucodistrofia progresiva y autosómica recesiva que se observa principalmente en poblaciones judías askenazíes. La enfermedad de Canavan está causada por la deficiencia de aspartoacilasa. Los síntomas incluyen espasticidad, ataxia, convulsiones, hipotonía y atrofia óptica. El diagnóstico se confirma al descubrir niveles elevados de N-acetilaspartato en la orina y una enfermedad difusa anormal de la materia blanca en la RM.

Referencias

  1. Biffi, A., Lucchini, G., Rovelli, A., et al. (2008). Metachromatic leukodystrophy: an overview of current and prospective treatments. Bone Marrow Transplant 42:2–6. 
  2. Hohenschutz, C., Eich, P., Friedl, W., Waheed, A., Conzelmann, E., Propping, P. (1989). Pseudodeficiency of arylsulfatase A. Hum Genet 82:45–48. 
  3. U.S. National Library of Medicine. Metachromatic leukodystrophy. MedlinePlus. Retrieved April 27, 2021, from https://medlineplus.gov/genetics/condition/metachromatic-leukodystrophy/ 
  4. Friede, R. L. (1975). Metachromatic leukodystrophy (sulfatase A deficiency) and multiple sulfatase deficiency. In: Developmental Neuropathology. Vienna: Springer.

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