Leucodistrofia Metacromática

Descrição Geral

Definição

A leucodistrofia metacromática (MLD) é uma doença autossômica recessiva da substância branca causada por uma deficiência na arilsulfatase A, resultando no acúmulo de sulfato de cerebrosídeo. Esse acúmulo leva à destruição da mielina e causa déficits neurológicos.

Classificação

Com base na idade de início dos sintomas:

• Forma infantil tardia
• Forma juvenil
• Forma adulta

Epidemiologia

• Condição hereditária autossômica recessiva rara
• Incidência: 1 em 40.000 nascidos vivos nos Estados Unidos
• Sem predileção racial ou sexual
• Forma mais comum de leucodistrofia hereditária

Etiologia

• Causada por deficiência no gene para arilsulfatase A (ARSA):
  • Gene localizado no cromossomo 22 (22q13.31qter).
  • Função do ARSA: hidrolisa glicoesfingolipídeos sulfatados
• Pseudodeficiência: perda parcial da atividade enzimática; sem consequências clínicas
• A DLM também pode ser causada por deficiência na deficiência da proteína B do ativador de esfingolipídeos (SAP-B). O SAP-B atua com ARSA para hidrolisar glicoesfingolipídeos sulfatados.

Fisiopatologia

• Deficiência na atividade do ARSA → armazenamento excessivo de substância branca de glicoesfingolipídeos sulfatados
• Acumulam-se em oligodendrócitos, macrófagos e outros subtipos de neurônios
• Resulta em desmielinização e neurodegeneração

Apresentação Clínica

Forma infantil tardia

• Mais comum (50% dos casos)
• Idade na apresentação: < 30 meses
• Sintomas:
  • Os marcos iniciais do desenvolvimento são alcançados e depois progressivamente perdidos.
  • Regressão das habilidades motoras
  • Convulsões
  • Hipotonia
  • Postura plantar extensora
  • Atrofia ótica
• Os pacientes morrem com < 5 anos de vida se não forem tratados.

Forma juvenil

• Idade na apresentação: 3 a < 16 anos
• Sintomas:
  • Os marcos iniciais do desenvolvimento são alcançados e depois progressivamente perdidos.
  • Regressão intelectual
  • Mudanças comportamentais e de personalidade
  • Neuropatia periférica
  • Pacientes que se apresentam em idades mais avançadas geralmente têm convulsões
• A morte geralmente ocorre < 2 décadas após o início dos sintomas.

Forma adulta

• Semelhante à forma juvenil, mas curso mais prolongado
• Idade na apresentação: > 20 anos
• Progressão lenta
• Sintomas:
  • Dementia
  • Convulsões
  • Reflexos diminuídos
  • Atrofia ótica

Diagnóstico

Considere testes diagnósticos em pacientes que expressam características clínicas típicas.

• O diagnóstico é confirmado com análises bioquímicas, de urina e genéticas:
  • Atividade de ARSA diminuída ou ausente em leucócitos ou fibroblastos de pele cultivados
  • Aumento da secreção urinária de sulfato (Pacientes com pseudodeficiência têm secreção normal.)
  • Análise genética para mutações comuns
• A ressonância magnética do cérebro é um auxiliar de diagnóstico e pode mostrar:
  • Hiperintensidade na substância branca periventricular
  • Hiperintensidade na substância branca supratentorial subcortical
• Os registros eletroneurográficos mostram velocidades de condução nervosas diminuídas.
• Outros resultados consistentes com DLM, mas não necessários para o diagnóstico:
  • Aumento da proteína do LCR
  • Depósitos metacromáticos no nervo sural
  • Grânulos metacromáticos no sedimento urinário

Tratamento

Nenhuma terapia curativa para MLD está amplamente disponível. O transplante de sangue do cordão umbilical para crianças com DLM pré-sintomática infantil tardia ou DLM juvenil minimamente sintomática pode retardar a progressão da doença.

A terapia de suporte é preferida para pacientes com sintomas e para todos os pacientes com formas juvenil e de início tardio de MLD:

• Profilaxia de convulsões com antiepilépticos (por exemplo, levetiracetam)
• Tratamento para espasticidade (por exemplo, com baclofeno)
• Questões de humor/comportamento devem ser tratadas com terapia comportamental e medicação (por exemplo, antidepressivos).

Ensaios clínicos da enzima arilsulfatase A humana recombinante (rhARSA) demonstraram sua segurança em crianças com DLM infantil tardia.

Diagnóstico Diferencial

• Doença de Krabbe: doença de armazenamento lisossomal autossômica recessiva causada por deficiência de beta-galactosidase (GALC). A doença de Krabbe pode apresentar-se durante todas as fases da vida. Todos os pacientes apresentam neuropatia sensório-motora periférica. Os sintomas comuns também incluem irritabilidade, hipertonia, hiperestesia, hipotonia e reflexos tendinosos profundos anormais. O diagnóstico é confirmado pela atividade da enzima GALC.
• Adrenoleucodistrofia ligada ao X: distúrbio ligado ao X de peroxissomos causado por mutações no gene do membro 1 do cassete de ligação ao ATP, subfamília D, ( ABCD1 ) que resulta no acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa na maioria dos tecidos do corpo. Os pacientes apresentam insuficiência adrenal, diminuição da cognição, problemas comportamentais, deficiência visual e auditiva e disartria. A ressonância magnética do cérebro e o teste genético são diagnósticos.
• Doença de Canavan: leucodistrofia autossômica recessiva neurodegenerativa progressiva vista principalmente em populações judaicas Ashkenazi. A doença de Canavan é causada pela deficiência de aspartoacilase. Os sintomas incluem espasticidade, ataxia, convulsões, hipotonia e atrofia óptica. O diagnóstico é confirmado pela descoberta de níveis elevados de N -acetil aspartato (NAA) na urina e doença difusa da substância branca anormal na ressonância magnética.