Filaríase Linfática (Elefantíase)

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

• 120 milhões de pacientes infetados em todo o mundo, desde 2019
• Distribuição geográfica:
  • Wuchereria bancrofti Wuchereria bancrofti A white threadlike worm which causes elephantiasis, lymphangitis, and chyluria by interfering with the lymphatic circulation. The microfilaria are found in the circulating blood and are carried by mosquitoes. Lymphatic Filariasis (Elephantiasis):
    • Etiologia de 90% da filaríase linfática
    • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome predominante na África Subsariana, Sudeste Asiático, Subcontinente indiano, ilhas do Pacífico, e regiões tropicais e subtropicais das Caraíbas e da América do Sul.
  • Brugia malayi Brugia malayi A species of parasitic nematode causing malayan filariasis and having a distribution centering roughly on the malay peninsula. The life cycle of B. malayi is similar to that of Wuchereria bancrofti, except that in most areas the principal mosquito vectors belong to the genus Mansonia. Lymphatic Filariasis (Elephantiasis): Sudeste Asiático, China, Índia e ilhas do Pacífico
  • B. timori B. timori Lymphatic Filariasis (Elephantiasis): Ilha de Timor da Indonésia
• A maioria dos pacientes em áreas endémicas foram expostos na faixa etária entre os 30 e 40 anos.
• A filaríase linfática tem uma predileção de 10:1 pelo sexo masculino

Etiologia

A filaríase linfática é causada por nemátodos.

Espécies causadoras:

• W. bancrofti
• B. malayi
• B. timori B. timori Lymphatic Filariasis (Elephantiasis)

Características gerais:

• Nemátodo (“roundworm”)
• Eucariota
• Formato tipo fio, os núcleos não aparecem no fim da cauda.
• Anaeróbio
• Reproduz-se por reprodução sexual

Fases da vida:

• Microfilárias:
  • Encontradas no sangue periférico do hospedeiro humano
  • Produzidas por nemátodos adultos
  • Ingeridas por um mosquito enquanto se alimentam de sangue
• Larvas:
  • Microfilárias que perdem a bainha
  • No mosquito, as microfilárias amadurecem em larvas, dentro do mosquito: larvas L1 (1º estadio) para larvas L3 (3º estadio)
  • As larvas L3 migram até à probóscide do mosquito, e a infeção humana ocorre durante a picada.
  • No humano infetado, as larvas migram para a circulação sanguínea e linfática.
  • Maturidade alcançada em 6-9 meses
• Adultos:
  • Transformam-se em larvas L3 nos linfáticos regionais
  • Fémeas adultas de Wuchereria: 80-100 mm de comprimento e 0.24-0.30 mm de diâmetro
  • Machos adultos de Wuchereria: cerca de 40 mm por 0.1 mm
  • Fémeas adultas de Brugia: 43-55 mm de comprimento
  • Machos adultos de Brugia: 13-23 mm de comprimento

Transmitido a mosquitos:

• W. bancrofti:
  • Aedes
  • Anopheles Anopheles A genus of mosquitoes (culicidae) that are known vectors of malaria. Plasmodium/Malaria
  • Culex
  • Mansonia
  • Coquillettidia Coquillettidia Equine Encephalitis Viruses
• Brugia:
  • Aedes
  • Mansonia

Fisiopatologia

Transmissão

• O reservatório primário da filaríase é o humano e o vetor é o mosquito.
• A transmissão de humano para humano ocorre através de picadas de mosquito.

Ciclo de vida

1. Os mosquitos depositam larvas L3 na pele de um humano, que penetram, através da ferida da picada, até chegarem à circulação sanguínea.
2. As larvas L3 migram até aos gânglios linfáticos regionais e sofrem maturação em adultos, que têm uma predileção pelos gânglios linfáticos inguinais.
3. Os vermes adultos reproduzem-se sexuadamente, resultando no nascimento de microfilárias fémeas, que migram através da circulação linfática e sanguínea.
4. Um mosquito ingere a microfilária enquanto se alimenta de sangue.
5. Após a ingestão, as microfilárias atravessam a parede intestinal do mosquito e atingem os músculos torácicos.
6. As microfilárias desenvolvem-se em larvas L1 dentro do mosquito.
7. As larvas L1 desenvolvem-se subsequentemente em L2 e posteriormente em larvas infeciosas L3.
8. As larvas L3 migram para até à probóscide do mosquito, onde podem infetar um humano através da picada do mosquito.

Desenvolvimento da doença

• Após o acasalamento, a fémea adulta deposita diariamente milhares de microfilárias:
  • Na maioria das áreas, as microfilárias de W. bancrofti estão em circulação (encontradas na circulação sanguínea) durante o período noturno.
  • No Pacífico Sul, as microfilárias são encontradas na circulação durante todo o dia.
• Infeção aguda:
  • Os antigénios filariais ativam o aumento de citocinas e imunoglobulinas ( IgE IgE An immunoglobulin associated with mast cells. Overexpression has been associated with allergic hypersensitivity. Immunoglobulins: Types and Functions e IgG4).
  • A metamorfose, morte ou vermes adultos mortos produzem alterações patológicas:
    • Dilatação dos linfáticos
    • Hiperplasia do endotélio vascular
    • Linfangite (infiltração de eosinófilos e linfócitos nos linfáticos e formação de trombos)
• As infeções crónicas e recorrentes levam a:
  • Formação de granuloma
  • Fibrose dos vasos linfáticos e do tecido conjuntivo circundante
• Efeitos:
  • Disfunção contrátil e oclusão linfática, causando linfedema e impedindo a drenagem linfática
  • Suscetibilidade do hospedeiro humano a infeções bacterianas e fúngicas, que contribuem ainda mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome para o dano tecidual
• As filárias adultas podem sobreviver dentro de humanos até 9 anos.
• Os vermes adultos também contêm Wolbachia Wolbachia A genus of bacteria which comprises a heterogenous group of gram-negative small rods and coccoid forms associated with arthropods. Lymphatic Filariasis (Elephantiasis) (bactéria endosimbiótica) no intestino, que parece beneficiar os vermes.

Apresentação Clínica

Os sintomas podem levar entre 9 meses a 1 ano até se manifestarem, após a infeção inicial. As crianças ou indivíduos de áreas endémicas permanecem frequentemente assintomáticos (infeção subclínica), enquanto outros revelam sinais e sintomas agudos e/ou crónicos.

Manifestações agudas

• Febre da filaríase:
  • Febre tipicamente baixa, autolimitada
  • Mialgias podem estar presentes
  • +/- Linfadenopatia
• Adenolinfangite aguda ( DLA DLA Lymphatic Filariasis (Elephantiasis)):
  • Febre e linfadenopatia
  • Linfangite (inflamação disseminada que se estende distalmente em relação ao gânglio linfático), caracterizada por vasos linfáticos quentes, aumentados, eritematosos e dolorosos nas pernas.
  • Ocorre frequentemente nos gânglios linfáticos inguinais, mas também pode afetar os genitais (epididimite em homens).
  • Dura alguns dias e depois resolve, mas recorre periodicamente.
• Dermatolinfangioadenite aguda ( DLA DLA Lymphatic Filariasis (Elephantiasis)):
  • Febre, calafrios
  • Placas edematosas (geralmente interdigitais), pressupostas lesões de entrada e provocadas por bactérias.
  • Linfedema (agrava com episódios recorrentes)
  • Observada em áreas endémicas
• Eosinofilia pulmonar tropical (EPT):
  • Reação imune às microfilárias retidas nos pulmões
  • Doença pulmonar restritiva, que pode progredir para fibrose pulmonar intersticial
  • Sibilos
  • Dispneia
  • Expetoração hemoptóica
  • Eosinofilia

Manifestações crónicas

• Linfedema:
  • Edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema crónico do membro por inflamação crónica dos vasos linfáticos
  • Classificado com base na extensão e progressão dos sintomas:
    • Grau 0: subclínico
    • Grau I: edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema com sinal de Godet das extremidades, reversível (↓ com a elevação dos membros)
    • Grau II: edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema com ou sem sinal de Godet das extremidades, não reversível
    • Grau III: edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema sem sinal de Godet com espessamento e crescimento excessivo da pele, não reversível (elefantíase)
• Hidrocelo:
  • Doença linfática que envolve o escroto
  • Unilateral ou bilateral
• Envolvimento renal:
  • Quilúria (urina de aspeto leitoso):
    • Normalmente, os vasos linfáticos não têm comunicação com o trato urinário.
    • Na filaríase, o fluido com linfa intestinal e quilomicrons é excretado na urina intermitentemente.
    • Leva à perda de proteínas
  • Hematúria e proteinúria podem estar presentes (mas com mecanismo pouco claro)

Diagnóstico

Testes Testes Gonadal Hormones laboratoriais

• Esfregaço de sangue periférico:
  • Gota fina e espessa
  • Venipuntura
  • Realizado entre as 22h e as 2h (as microfilárias têm periodicidade noturna)
  • Coloração de Giemsa ou Wright
• Antigénio filarial circulante(W. bancrofti):
  • Deteta antigénios de vermes filariais adultos
  • Pode ser positivo mesmo em quem não tem microfilárias.
• Testes Testes Gonadal Hormones antifilariais de anticorpos:
  • Níveis elevados de IgG4 antifilarial no sangue
  • Utilizado principalmente em viajantes (que não são de áreas endémicas)
• PCR PCR Polymerase chain reaction (PCR) is a technique that amplifies DNA fragments exponentially for analysis. The process is highly specific, allowing for the targeting of specific genomic sequences, even with minuscule sample amounts. The PCR cycles multiple times through 3 phases: denaturation of the template DNA, annealing of a specific primer to the individual DNA strands, and synthesis/elongation of new DNA molecules. Polymerase Chain Reaction (PCR) para deteção de antigénios
  • Utilizado em investigação
  • Teste não aprovado para uso comercial
• Biópsia: tecido de lesões cutâneas
• Testes Testes Gonadal Hormones laboratoriais adicionais:
  • Em áreas endémicas para oncocercose(Onchocerca volvulus Volvulus A volvulus is the twisting or axial rotation of a portion of the bowel around its mesentery. The most common site of volvulus in adults is the colon; most frequently the sigmoid volvulus. Patients typically present with symptoms of bowel obstruction such as abdominal pain, distension, vomiting, and constipation/obstipation. Volvulus) ou loíase(Loa loa) a coinfeção deve ser determinada, uma vez que o tratamento é diferente.
  • Hemograma a demonstrar eosinofilia e IgE IgE An immunoglobulin associated with mast cells. Overexpression has been associated with allergic hypersensitivity. Immunoglobulins: Types and Functions elevado presente na EPT

Imagiologia

• Ecografia:
  • Revela vermes adultos em movimento nos vasos linfáticos
  • O “sinal da dança filarial” – padrão de movimento irregular de vermes – pode ser detetado em Doppler Doppler Ultrasonography applying the doppler effect, with frequency-shifted ultrasound reflections produced by moving targets (usually red blood cells) in the bloodstream along the ultrasound axis in direct proportion to the velocity of movement of the targets, to determine both direction and velocity of blood flow. Ultrasound (Sonography).
• Linfocintigrafia:
  • Avalia a drenagem linfática
  • Pode detetar linfedema pré-clínico
• Raio-X do tórax:
  • Para avaliar a EPT
  • Lesões intersticiais difusas e marcas broncoalveolares acentuadas

Tratamento

Tratamento

Filaríase sem coinfeção:

• Dietilcarbamazina (DEC):
  • Terapêutica de 1ª linha
  • Dose única
  • 2-3 semanas de tratamento na EPT por W. bancrofti
• Doxiciclina:
  • Para além da DEC ou de um tratamento alternativo
  • Para adultos e crianças, não grávidas, > 8 anos de idade
  • Eficaz contra Wolbachia Wolbachia A genus of bacteria which comprises a heterogenous group of gram-negative small rods and coccoid forms associated with arthropods. Lymphatic Filariasis (Elephantiasis)

Filaríase com loíase:

• O uso de DEC aumenta o risco de encefalopatia na coinfeção, à medida que a carga microfilarial aumenta.
• A terapêutica farmacológica varia dependendo da carga:
  • < 2500 microfilárias de L. loa/mL: DEC
  • > 2500-8000 microfilárias/mL: ivermectina para diminuir a carga microfilarial, e posteriormente DEC
  • > 8000 microfilárias/mL: doxiciclina durante 4-6 semanas

Filaríase com oncocercose:

• O uso de DEC agrava a doença ocular (↑ risco de cegueira).
• Opções de tratamento:
  • Tratar 1º a oncocercose com ivermectina, seguida de DEC.
  • Nos casos com doença ocular, administrar doxiciclina seguida de ivermectina.

Tratamento cirúrgico:

• Extração do tecido lesado e anastomose linfovenosa para melhoria da drenagem
• Excisão cirúrgica do hidrocelo

Tratamento a longo prazo para abrandar a progressão do linfedema:

• Higiene da pele
• Usar sapatos confortáveis
• Ligaduras compressivas
• Elevação dos membros
• Terapia quente e frio
• Antibióticos e antifúngicos para prevenir erupções cutâneas

Prevenção

• Evitar picadas de mosquitos:
  • Dormir num quarto com ar AR Aortic regurgitation (AR) is a cardiac condition characterized by the backflow of blood from the aorta to the left ventricle during diastole. Aortic regurgitation is associated with an abnormal aortic valve and/or aortic root stemming from multiple causes, commonly rheumatic heart disease as well as congenital and degenerative valvular disorders. Aortic Regurgitation condicionado ou sob redes mosquiteiras.
  • Usar repelente para mosquitos.
  • Usar mangas compridas e calças.
• Controlo de mosquitos com pulverização de inseticida
• Programa Global para a Eliminação da Filaríase Linfática:
  • Criado para eliminar a propagação e diminuir a morbilidade
  • Consiste numa administração anual de fármacos em massa (por pelo menos 5 anos) implementada, utilizando vários esquemas com:
    • DEC
    • Ivermectina
    • Albendazole Albendazole A benzimidazole broad-spectrum anthelmintic structurally related to mebendazole that is effective against many diseases. Anthelmintic Drugs

Complicações e prognóstico

A filaríase oculta é uma infeção filarial que se estende até aos tecidos, sem qualquer evidência no sangue. Apresenta como complicações crónicas:

• EPT
• Artrite filarial
• Glomerulonefrite por imunocomplexos associada à filaríase
• Abcessos mamários filariais

Prognóstico:

• Quando as doenças são diagnosticadas e tratadas precocemente, o prognóstico é bom.
• Como os sintomas podem manifestar-se mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome tarde na idade adulta, o linfedema e, subsequentemente, a elefantíase estão associados à incapacidade e morbilidade.

Diagnósticos Diferenciais

• Oncocercose: infeção provocada pelo nemátodo filarial Onchocerca volvulus. também conhecida como “cegueira do rio”: O vetor para O. volvulus Volvulus A volvulus is the twisting or axial rotation of a portion of the bowel around its mesentery. The most common site of volvulus in adults is the colon; most frequently the sigmoid volvulus. Patients typically present with symptoms of bowel obstruction such as abdominal pain, distension, vomiting, and constipation/obstipation. Volvulus é a mosca negra do género Simulium. As manifestações envolvem o olho (queratite, uveíte, corioretinite, atrofia ótica), a pele (nódulos subcutâneos, dermatite), e o sistema nervoso (convulsões). O diagnóstico é obtido por biópsia cutânea. O tratamento é com ivermectina.
• Loíase: infeção causada pelo nemátodo filarial Loa loa. Loíase também conhecida por verme ocular africano. A transmissão ocorre através de uma picada de mosca Chrysops. Os indivíduos infetados podem ser assintomáticos, mas a doença pode manifestar-se com edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema subcutâneo ( edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema de Calabar) e a migração subconjuntival do verme adulto. O diagnóstico é feito através do esfregaço de sangue periférico (observação de microfilárias) ou identificação do verme migratório no olho ou no tecido subcutâneo. O tratamento é com DEC, se a carga microfilarial for baixa. Com níveis elevados de microfilárias, é necessária a diminuição da carga antes de iniciar o tratamento com DEC.
• Outras condições testiculares: Outras condições testiculares podem incluir varicocelo ou dilatação do plexo pampiniforme venoso, que está ligado à veia espermática interna ou gonadal. O varicocelo apresenta-se como um “saco de vermes” indolor ao exame objetivo. O hidrocelo ou fluido extra na túnica vaginalis, que se caracteriza pela presença de edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema escrotal, pode ser congénito ou provocado por trauma. O espermatocelo, ou quisto do epidídimo, surge habitualmente na cabeça do epidídimo e apresenta-se como uma massa escrotal incidental e indolor ao exame objetivo.
• Outra etiologia de linfedema: acumulação anormal de fluido intersticial por obstrução linfática. O linfedema primário resulta do comprometimento da função linfática ou do seu desenvolvimento anormal devido a distúrbios genéticos. O linfedema secundário tem uma doença subjacente ou tratamento que levou ao edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema. As causas incluem neoplasias (e tratamento), infeções, trauma ou condições inflamatórias. A abordagem diagnóstica envolve uma história clínica e exame objetivo minuciosos, sendo a investigação dependente da suspeita clínica.