Estrogénio e Progestinas Não Contracetivos

Descrição Geral

Definições

• O estrogénio é usado como um termo genérico para qualquer agente estrogénico (estrona, estradiol Estradiol The 17-beta-isomer of estradiol, an aromatized C18 steroid with hydroxyl group at 3-beta- and 17-beta-position. Estradiol-17-beta is the most potent form of mammalian estrogenic steroids. Noncontraceptive Estrogen and Progestins e estriol Estriol A hydroxylated metabolite of estradiol or estrogen that has a hydroxyl group at C3, 16-alpha, and 17-beta position. Estriol is a major urinary estrogen. During pregnancy, a large amount of estriol is produced by the placenta. Isomers with inversion of the hydroxyl group or groups are called epiestriol. Noncontraceptive Estrogen and Progestins); estes agentes podem ser sintetizados pelo corpo humano ou encontrados em preparações sintéticas utilizadas para terapia médica.
• Ao contrário do termo estrogénio, a progesterona não é um termo genérico. A progesterona refere-se apenas à hormona sintetizada pelo corpo lúteo. A progesterona micronizada em forma de pílula é quimicamente idêntica à progesterona de origem ovárica humana.
• As progestinas são agentes sintéticos progestacionais que não são idênticas à progesterona produzida pelos ovários; exemplos são drospirenona, levonorgestrel Levonorgestrel A synthetic progestational hormone with actions similar to those of progesterone and about twice as potent as its racemic or (+-)-isomer (norgestrel). It is used for contraception, control of menstrual disorders, and treatment of endometriosis. Hormonal Contraceptives e medroxiprogesterona usados em contracetivos orais, implantes e DIUs hormonais.

Classificação

• Estrogénios esteroides naturais:
  • O estradiol Estradiol The 17-beta-isomer of estradiol, an aromatized C18 steroid with hydroxyl group at 3-beta- and 17-beta-position. Estradiol-17-beta is the most potent form of mammalian estrogenic steroids. Noncontraceptive Estrogen and Progestins (E2) é o estrogénio mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome potente:
    • Produzido principalmente nos ovários; quantidade mínima produzida pelas glândulas supra-renais e testículos pela aromatização da testosterona
    • Junto com a progesterona, regula o ciclo menstrual
    • Mantém o crescimento mamário e uterino
    • Mantém a gravidez
    • Desempenha um papel na homeostase do cálcio e tem efeitos benéficos no osso
  • Estrona ( E1 E1 An aromatized C18 steroid with a 3-hydroxyl group and a 17-ketone, a major mammalian estrogen. It is converted from androstenedione directly, or from testosterone via estradiol. In humans, it is produced primarily by the cyclic ovaries, placenta, and the adipose tissue of men and postmenopausal women. Noncontraceptive Estrogen and Progestins):
    • Produzida pelo ovário
    • Produto final do metabolismo do estradiol Estradiol The 17-beta-isomer of estradiol, an aromatized C18 steroid with hydroxyl group at 3-beta- and 17-beta-position. Estradiol-17-beta is the most potent form of mammalian estrogenic steroids. Noncontraceptive Estrogen and Progestins
  • Estriol Estriol A hydroxylated metabolite of estradiol or estrogen that has a hydroxyl group at C3, 16-alpha, and 17-beta position. Estriol is a major urinary estrogen. During pregnancy, a large amount of estriol is produced by the placenta. Isomers with inversion of the hydroxyl group or groups are called epiestriol. Noncontraceptive Estrogen and Progestins ( E3 E3 A hydroxylated metabolite of estradiol or estrogen that has a hydroxyl group at C3, 16-alpha, and 17-beta position. Estriol is a major urinary estrogen. During pregnancy, a large amount of estriol is produced by the placenta. Isomers with inversion of the hydroxyl group or groups are called epiestriol. Noncontraceptive Estrogen and Progestins):
    • Não tem atividade hormonal
    • Produzido no último trimestre da gravidez por conversão placentária de esteroides adrenais fetais
    • Relaciona-se com o bem-estar fetal e a viabilidade placento-fetal
• Esteroide sintético: etinilestradiol
• Estrogénio não esteroide sintético: dietilestilbestrol (DES); o uso foi descontinuado, mas permanece historicamente e clinicamente significativo para filhas de mães que o usaram
• Progesterona natural: chamada progesterona micronizada em forma de pílula
• Progestinas sintéticas:
  • Caproato de hidroxiprogesterona
  • Acetato de medroxiprogesterona
  • Derivados de 19-nortestosterona:
    • Desogestrel Desogestrel A synthetic progestational hormone used often as the progestogenic component of combined oral contraceptive agents. Hormonal Contraceptives
    • Noretindrona
    • Acetato de noretindrona
    • Diacetato de etinodiol
    • Levonorgestrel Levonorgestrel A synthetic progestational hormone with actions similar to those of progesterone and about twice as potent as its racemic or (+-)-isomer (norgestrel). It is used for contraception, control of menstrual disorders, and treatment of endometriosis. Hormonal Contraceptives

Estrogénios

No corpo, o estradiol Estradiol The 17-beta-isomer of estradiol, an aromatized C18 steroid with hydroxyl group at 3-beta- and 17-beta-position. Estradiol-17-beta is the most potent form of mammalian estrogenic steroids. Noncontraceptive Estrogen and Progestins é oxidado em estrona, e tanto o estradiol Estradiol The 17-beta-isomer of estradiol, an aromatized C18 steroid with hydroxyl group at 3-beta- and 17-beta-position. Estradiol-17-beta is the most potent form of mammalian estrogenic steroids. Noncontraceptive Estrogen and Progestins como a estrona podem ser convertidos em estriol Estriol A hydroxylated metabolite of estradiol or estrogen that has a hydroxyl group at C3, 16-alpha, and 17-beta position. Estriol is a major urinary estrogen. During pregnancy, a large amount of estriol is produced by the placenta. Isomers with inversion of the hydroxyl group or groups are called epiestriol. Noncontraceptive Estrogen and Progestins. A estrona é um estrogénio biologicamente ativo encontrado em fármacos manipulados e algumas preparações farmacêuticas usadas para tratar os sintomas da menopausa. A estrona é preparada a partir da urina de éguas grávidas (estrogénio equino conjugado (CEE, pela sigla em inglês)).

Os fitoestrogénios (isoflavonas de soja) são estrogénios derivados de plantas que se ligam de forma menos potente que o estradiol Estradiol The 17-beta-isomer of estradiol, an aromatized C18 steroid with hydroxyl group at 3-beta- and 17-beta-position. Estradiol-17-beta is the most potent form of mammalian estrogenic steroids. Noncontraceptive Estrogen and Progestins ao recetor de estrogénio e são encontrados em preparações farmacêuticas e botânicas/ervanárias.

Mecanismo de ação

• Estrogénio no plasma Plasma The residual portion of blood that is left after removal of blood cells by centrifugation without prior blood coagulation. Transfusion Products e líquido intersticial:
  • Ligado à globulina transportadora de hormonas sexuais ( SHBG SHBG A glycoprotein migrating as a beta-globulin. Its molecular weight, 52, 000 or 95, 000-115, 000, indicates that it exists as a dimer. The protein binds testosterone, dihydrotestosterone, and estradiol in the plasma. Sex hormone-binding protein has the same amino acid sequence as androgen-binding protein. They differ by their sites of synthesis and post-translational oligosaccharide modifications. Gonadal Hormones, pela sigla em inglês)
  • Dissocia-se para entrar nas células e ligar-se aos seus recetores
• A hormona liga-se ao seu recetor → alteração conformacional → libertação das proteínas estabilizadoras
• O complexo recetor-hormona forma homodímeros → ligam-se a uma sequência específica de nucleotídeos (elementos de resposta ao estrogénio) nos promotores de vários genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure → regulação da transcrição
• Os efeitos indiretos do estrogénio são mediados por ações autócrinas e parácrinas:
  • Fatores de crescimento
  • Lípidos
  • Glicolípidos
  • Citocinas
  • Produção por células-alvo em resposta ao estrogénio

Efeitos fisiológicos

• Efeitos endometriais:
  • Desempenham um papel no desenvolvimento do revestimento endometrial
  • A produção de estrogénio é coordenada com a progesterona durante o ciclo menstrual normal para hemorragia regular Regular Insulin e descamação do revestimento endometrial.
  • Exposição contínua → hiperplasia endometrial e hemorragia uterina anormal
• Efeitos metabólicos e cardiovasculares:
  • Parcialmente responsáveis pela manutenção da estrutura normal da pele e dos vasos sanguíneos
  • ↓ Taxa de reabsorção óssea em doentes com osteoporose
  • Efeitos positivos nos lípidos plasmáticos: ↑ HDL e ↓ níveis de colesterol total no plasma Plasma The residual portion of blood that is left after removal of blood cells by centrifugation without prior blood coagulation. Transfusion Products
• Efeitos sobre a coagulação do sangue:
  • ↑ Níveis circulantes dos fatores II, VII, IX e X
  • ↓ Antitrombina III
  • ↑ Níveis de plasminogénio
  • ↓ Adesividade plaquetária
• Outros efeitos:
  • Induzem a síntese de recetores de progesterona
  • Tem influências no humor Humor Defense Mechanisms e na líbido
  • Estimulam a produção da hormona libertadora de corticotropina
  • Facilitam a perda de líquido intravascular para o espaço extracelular → edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema
  • Modulam o controlo do sistema nervoso simpático da função do músculo liso

Farmacocinética

• Formas disponíveis:
  • Oral:
    • A maioria das preparações utilizadas são sintéticas e derivadas de fontes vegetais.
    • Os estrogénios equinos conjugados derivados da urina de éguas grávidas (nome comercial Premarin ®, pílulas e creme vaginal) ainda são usados, mas eram mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome prevalentes nas últimas décadas.
  • Tópico:
    • Sem efeito de 1ª passagem: perfil de risco mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome baixo
    • Níveis plasmáticos em estado estacionário
    • Transdérmico
    • Géis tópicos
    • Emulsões
    • Loções
  • Intravaginal:
    • Indicação: vulvovaginite atrófica
    • Sem efeito de 1ª passagem; perfil de risco mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome baixo
    • Não há necessidade de reposição de progesterona na maioria das mulheres
    • Formas: creme, comprimido, anel vaginal
• Absorção:
  • Oral:
    • Grande efeito de 1ª passagem
    • Concentrações séricas de estradiol Estradiol The 17-beta-isomer of estradiol, an aromatized C18 steroid with hydroxyl group at 3-beta- and 17-beta-position. Estradiol-17-beta is the most potent form of mammalian estrogenic steroids. Noncontraceptive Estrogen and Progestins praticamente constantes entre as doses
    • ↑ Produção de proteínas hepáticas
  • Transdérmico e tópico:
    • Sem efeito de 1ª passagem
    • Absorção rápida e completa
  • Anel vaginal:
    • Absorção rápida durante a 1ª hora
    • Diminui para absorção a um estado constante nos 3 meses seguintes
• Distribuição:
  • 97% do estradiol Estradiol The 17-beta-isomer of estradiol, an aromatized C18 steroid with hydroxyl group at 3-beta- and 17-beta-position. Estradiol-17-beta is the most potent form of mammalian estrogenic steroids. Noncontraceptive Estrogen and Progestins no sangue está ligado às proteínas plasmáticas:
    • Principalmente vinculado a SHBG SHBG A glycoprotein migrating as a beta-globulin. Its molecular weight, 52, 000 or 95, 000-115, 000, indicates that it exists as a dimer. The protein binds testosterone, dihydrotestosterone, and estradiol in the plasma. Sex hormone-binding protein has the same amino acid sequence as androgen-binding protein. They differ by their sites of synthesis and post-translational oligosaccharide modifications. Gonadal Hormones
    • Menor afinidade com a albumina
  • ↑ Concentração em órgãos-alvo
  • Estrogénio ligado:
    • Relativamente indisponível para difusão nas células
    • A fração livre é fisiologicamente ativa
• Metabolismo:
  • Enzimas hepáticas CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers)
  • Recirculação entero-hepática → convertido em metabolitos ativos de estrogénio, incluindo estrona
• Excreção:
  • Urina
  • Bílis
• Semi-vida:
  • Estradiol Estradiol The 17-beta-isomer of estradiol, an aromatized C18 steroid with hydroxyl group at 3-beta- and 17-beta-position. Estradiol-17-beta is the most potent form of mammalian estrogenic steroids. Noncontraceptive Estrogen and Progestins: 1‒2 horas
  • Estrona: 4‒18 horas
  • Absorção estendida com formas transdérmicas, tópicas e injetáveis

Indicações

Os produtos de estrogénio, com ou sem progesterona, são frequentemente prescritos para tratar sintomas vasomotores e outros associados à menopausa. Estes produtos também são indicados para mulheres mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome jovens com insuficiência ovárica prematura.

• Insuficiência ovárica primária (IOP)
  • Justificação:
    • Reduzir o risco de osteoporose, doenças cardiovasculares e atrofia genital
    • Manter a saúde sexual e a qualidade de vida
    • Para mulheres com IOP que também precisam de contraceção além da reposição hormonal, podem ser usados contracetivos orais.
  • Amenorreia:
    • Meninas com amenorreia primária e ausência de características sexuais secundárias são inicialmente tratadas com doses muito baixas de estrogénio (sem progestina no início) para simular a maturação pubertária gradual.
    • Mulheres com amenorreia secundária devem receber doses de reposição completas de estrogénio (doses mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome altas do que aquelas usadas para sintomas pós-menopausa).
• Usado em combinação com progestinas para suprimir a ovulação em mulheres com:
  • Dismenorreia intratável
  • Hirsutismo
  • Amenorreia devido à secreção excessiva de andrógenos ováricos
• Terapia hormonal da menopausa (THM):
  • Fatores a considerar:
    • Idade
    • Gravidade dos sintomas
    • Riscos individuais para doenças cardiovasculares, eventos trombóticos e cancro de mama
  • O objetivo principal é tratar os sintomas vasomotores:
    • Indicação mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum: sintomas moderados a graves com impacto negativo na qualidade de vida
    • Sintomas leves não requerem tratamento.
  • Os objetivos secundários são tratar:
    • Secura vaginal
    • Distúrbios do sono
    • Labilidade do humor Humor Defense Mechanisms
    • Depressão
    • Dor nas articulações
  • THM segura:
    • Para mulheres saudáveis com sintomas moderados a graves
    • Para mulheres nos primeiros 10 anos de menopausa ou ≤ 60 anos de idade (em geral, não recomendado para uso em mulheres ≥ 65 anos)
    • Quando não há contraindicações
  • Esquemas de tratamento:
    • Estrogénio sem progesterona/progestina após histerectomia
    • Terapia combinada de estrogénio-progestina para mulheres com útero intacto para prevenir hiperplasia endometrial associada ao estrogénio e cancro endometrial
  • Atrofia vulvovaginal (também chamada de síndrome geniturinária da menopausa):
    • Estrogénio vaginal de baixa dose em vez de formas sistémicas
    • Pode ser continuado indefinidamente uma vez que o uso de hormonas sistémicas tenha cessado
• Mulheres transgénero: O estrogénio é usado em combinação com a terapia anti-androgénica.

Efeitos adversos

• Hemorragia vaginal
• Aumento do risco de cancro da mama e endometrial
• Amento sensibilidade das mamas
• Hiperpigmentação da pele
• Enxaqueca
• Colestase
• Hipertensão arterial
• Doença tromboembólica:
  • EAM
  • AVC (acidente vascular cerebral)
  • Trombose venosa profunda (TVP)

Contraindicações

• Cancro da mama e endométrio
• Doença arterial coronária
• Hemorragia vaginal não diagnosticada
• Doença hepática
• Distúrbios tromboembólicos
• AVC ou acidente isquémico transitório
• Fumadores com mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome de 35 anos

Interações farmacológicas

• Aumento da depuração de estrogénios e outras hormonas esteroides:
  • Fármacos anticonvulsivantes
  • Uso de estrogénio transdérmico para evitar o efeito de 1ª passagem.
• Estrogénio causa um aumento na globulina de ligação à tiroxina ( TBG TBG A thyroid hormone transport protein found in serum. It binds about 75% of circulating thyroxine and 70% of circulating triiodothyronine. Thyroid Hormones, pela sigla em inglês):
  • Diminui a tiroxina biodisponível
  • As preparações transdérmicas são menos agressivas
  • Doentes com hipotiroidismo podem precisar de ↑ dose de reposição da tiroide se também estiverem a tomar estrogénio.
  • Monitorizar os níveis de hormona estimulante da tiroide (TSH, pela sigla em inglês).
• ↑ Níveis séricos de estradiol Estradiol The 17-beta-isomer of estradiol, an aromatized C18 steroid with hydroxyl group at 3-beta- and 17-beta-position. Estradiol-17-beta is the most potent form of mammalian estrogenic steroids. Noncontraceptive Estrogen and Progestins:
  • Ingestão de álcool
  • Doença renal terminal: importante reduzir a dosagem de estrogénio

Progesterona e Progestina

A progesterona (medicação bioidêntica) e as progestinas (preparações sintéticas) são frequentemente usadas com estrogénios em mulheres com sintomas da menopausa que não foram submetidas à histerectomia.

Mulheres na pós-menopausa sem um útero intacto não precisam de progesterona, pois não há benefícios para a saúde da progestina além da prevenção da hiperplasia endometrial e do cancro.

Mulheres mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome jovens com insuficiência ovárica primária são tratadas com estradiol Estradiol The 17-beta-isomer of estradiol, an aromatized C18 steroid with hydroxyl group at 3-beta- and 17-beta-position. Estradiol-17-beta is the most potent form of mammalian estrogenic steroids. Noncontraceptive Estrogen and Progestins e progesterona micronizada para simular o máximo possível a função ovárica normal.

Classificação

• Progesterona (produzida no corpo):
  • Estimula o crescimento do cabelo
  • Possui propriedades antiandrogénicas
  • Pode melhorar o humor Humor Defense Mechanisms e o sono
  • Não é conhecida por aumentar o risco de cancro da mama
• Progestinas (sinteticamente produzidas a partir de uma fonte vegetal):
  • Podem causar hipertensão
  • Podem causar queda de cabelo
  • Algumas têm propriedades androgénicas
  • Podem ter efeitos adversos no humor Humor Defense Mechanisms (por exemplo, ansiedade, depressão)
  • Em combinação com estrogénio → aumento do risco de cancro da mama
  • Em combinação com estrogénio → possível aumento do risco de demência em mulheres na pós-menopausa > 64

Mecanismo de ação

• Entra na célula → liga-se aos recetores de progesterona que estão distribuídos entre o núcleo e o citoplasma
• O complexo recetor-progesterona forma um dímero antes de se ligar ao DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure.
• Pode formar heterodímeros, bem como homodímeros entre as isoformas A e B

Efeitos fisiológicos

• Estimula a atividade da lipoproteína lipase Lipase An enzyme of the hydrolase class that catalyzes the reaction of triacylglycerol and water to yield diacylglycerol and a fatty acid anion. It is produced by glands on the tongue and by the pancreas and initiates the digestion of dietary fats. Malabsorption and Maldigestion e favorece a deposição de gordura
• ↑ Níveis basais de insulina e resposta da insulina à glicose
• Promove o armazenamento de glicogénio no fígado, possivelmente facilitando o efeito sobre a insulina
• Promove a cetogénese
• ↑ Secreção de aldosterona pelo córtex adrenal
• ↑ Temperatura corporal
• Afeta o humor Humor Defense Mechanisms e o sono (efeito hipnótico)
• Responsável pelo desenvolvimento do aparelho secretor da mama
• Participa do pico pré-ovulatório da hormona luteinizante ( LH LH A major gonadotropin secreted by the adenohypophysis. Luteinizing hormone regulates steroid production by the interstitial cells of the testis and the ovary. The preovulatory luteinizing hormone surge in females induces ovulation, and subsequent luteinization of the follicle. Luteinizing hormone consists of two noncovalently linked subunits, alpha and beta. Within a species, the alpha subunit is common in the three pituitary glycoprotein hormones (TSH, LH, and FSH), but the beta subunit is unique and confers its biological specificity. Menstrual Cycle, pela sigla em inglês)
• Causa a maturação e as alterações secretórias no endométrio observadas após a ovulação

Farmacocinética

• Formas disponíveis:
  • Oral
  • Implante (Nexplanon)
  • Injeção ( Depo-Provera Depo-Provera A synthetic progestin that is derived from 17-hydroxyprogesterone. It is a long-acting contraceptive that is effective both orally or by intramuscular injection and has also been used to treat breast and endometrial neoplasms. Hormonal Contraceptives)
  • Intrauterina (por exemplo, em dispositivos intrauterinos (DIUs))
  • Sistema transdérmico
  • Gel vaginal
• Absorção: rápida após administração por qualquer via
• Distribuição: 95% ligado à albumina sérica
• Metabolismo:
  • Completamente metabolizada na 1ª passagem pelo fígado
  • A progesterona é metabolizada em pregnanediol e conjugada com ácido glucurónico.
• Excreção:
  • Principalmente na urina
  • 10% nas fezes
• Semi-vida: 16‒18 horas

Indicações

• THM:
  • Usada em combinação com estrogénio em mulheres com útero intacto para prevenir hiperplasia endometrial e carcinoma causados por terapia de reposição de estrogénio sem oposição
  • Ocasionalmente usado para sintomas da menopausa em mulheres que não podem tomar estrogênios
• Para supressão ovárica a longo prazo causando anovulação prolongada e amenorreia no tratamento de:
  • Dismenorreia
  • Endometriose
  • Doenças hemorrágicas

Efeitos adversos

• Hipertensão arterial
• Dor no peito
• Sensibilidade e hipertrofia mamária
• Dor abdominal
• Inchaço
• Obstipação
• Sonolência
• Tonturas
• Cefaleias
• Irritabilidade
• Depressão
• Hemorragia vaginal irregular

Contraindicações

• História ou distúrbios tromboembólicos existentes
• Carcinoma da mama ou útero
• Disfunção hepática

Interações farmacológicas

• Progestinas ↓ efeito terapêutico:
  • Agentes antidiabéticos
  • Ulipristal Ulipristal Antiprogestins and Selective Progesterone Modulators: modulador seletivo do recetor de progesterona usado como contraceção de emergência através da inibição do LH LH A major gonadotropin secreted by the adenohypophysis. Luteinizing hormone regulates steroid production by the interstitial cells of the testis and the ovary. The preovulatory luteinizing hormone surge in females induces ovulation, and subsequent luteinization of the follicle. Luteinizing hormone consists of two noncovalently linked subunits, alpha and beta. Within a species, the alpha subunit is common in the three pituitary glycoprotein hormones (TSH, LH, and FSH), but the beta subunit is unique and confers its biological specificity. Menstrual Cycle e atraso ovulatório
  • Sincalide: agente de diagnóstico usado para imagens gastrointestinais
• ↓ Efeito terapêutico das progestinas:
  • Ulipristal Ulipristal Antiprogestins and Selective Progesterone Modulators
  • Agentes antifúngicos

Comparação de Fármacos