Esferocitose Hereditária

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

• O tipo mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum de anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types hemolítica hereditária devido ao defeito da membrana dos glóbulos vermelhos.
• Comum em pessoas de ascendência do norte da Europa, afetando 1 em 3.000 indivíduos
• Estados Unidos: 1,4% da população pode ser portadora silenciosa de esferocitose hereditária (EH)

Etiologia

• A maioria dos casos é autossómica dominante com penetrância variável
• Envolve a membrana celular dos GV, que tem 3 componentes principais:
  • Bicamada lipídica
  • Proteínas de membrana (banda 3 é uma delas)
  • Rede do citoesqueleto, da qual a espectrina é a proteína mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome abundante

Na EH, as mutações genéticas levam à deficiência da proteína do citoesqueleto :

• Deficiência na espectrina
  • A Espectrina, proteína composta por heterodímeros α e β, mantém a forma e a elasticidade das células.
  • Genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure:
    • SPTA1 codifica para heterodímeros α (mutações autossómicas recessivas).
    • SPTB1 codifica para heterodímeros β (mutações autossómicas dominantes).
  • A deficiência pode ser em relação a:
    • Outras proteínas de membrana defeituosas que se ligam à espectrina (na mutação ANK1 que causa defeito na anquirina, há deficiência de espectrina devido à perda dos locais de fixação da anquirina)
    • Síntese de espectrina alterada pela mutação SPTA1 / SPTB1
  • O grau de deficiência de espectrina correlaciona-se com a gravidade da esferocitose.
• Deficiência de anquirina
  • Ancora proteínas transmembranares ao citoesqueleto através da espectrina, banda 3 e proteína 4.2
  • Codificado pelo gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics ANK1 (mutação autossómica dominante)
  • Mutação de ANK1 causa deficiência combinada de anquirina e espectrina (veja acima), que é encontrada em 75% dos pacientes com EH autossómica dominante.
• Banda 3
  • Codificado pelo gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics SLC4A1 (mutação autossómica dominante)
  • Estas mutações podem manifestar-se com acidose do túbulo renal distal.
• Proteína 4.2
  • Regula a ligação da banda 3 à anquirina
  • Codificada pelo gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics EPB42 (mutações maioritariamente autossómicas recessivas)
  • Mutações comumente encontradas no Japão

Fisiopatologia

• GV bicôncavos normais circulam repetidamente através de canais estreitos → requer uma extensa deformação reversível
• Proteínas citoesqueléticas anormais → interrompem a estrutura vertical (interação espectrina-actina) → coesão do esqueleto da membrana interna e da bicamada lipídica externa interrompida → perda de área de superfície e estabilidade dos GV → esferócitos
• Esferócitos são propensos a hemólise:
  • GV anormais sem deformabilidade celular → sequestrados pelo baço → destruídos sucessivamente por macrófagos
  • Baixo pH pH The quantitative measurement of the acidity or basicity of a solution. Acid-Base Balance, baixa glicose e radicais livres elevados no ambiente esplênico levam a mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome danos na membrana.

Apresentação Clínica

Características gerais

• Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types: palidez, taquicardia, fadiga, falta de ar AR Aortic regurgitation (AR) is a cardiac condition characterized by the backflow of blood from the aorta to the left ventricle during diastole. Aortic regurgitation is associated with an abnormal aortic valve and/or aortic root stemming from multiple causes, commonly rheumatic heart disease as well as congenital and degenerative valvular disorders. Aortic Regurgitation, dependência de transfusão sanguínea
• Hemólise extravascular causando ↑ bilirrubina
  • Icterícia recorrente
  • Hemoglobinúria
  • Cálculos biliares (+/- dor no quadrante superior direito (QSD))
  • Esplenomegalia

Categorias

Quatro categorias de apresentações clínicas foram estabelecidas com base na hemoglobina ( Hb Hb The oxygen-carrying proteins of erythrocytes. They are found in all vertebrates and some invertebrates. The number of globin subunits in the hemoglobin quaternary structure differs between species. Structures range from monomeric to a variety of multimeric arrangements. Gas Exchange), contagem de reticulócitos (retic) e nível de bilirrubina (bili).

1. Traço EH:
   • Sem anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types, contagem normal de reticulócitos, assintomático
2. EH ligeira:
   • Hb Hb The oxygen-carrying proteins of erythrocytes. They are found in all vertebrates and some invertebrates. The number of globin subunits in the hemoglobin quaternary structure differs between species. Structures range from monomeric to a variety of multimeric arrangements. Gas Exchange 11-15 g / dL, retic 3-6%, bili 1-2 mg / dL
   • 20 %–30% dos casos
3. EH moderada:
   • Hb Hb The oxygen-carrying proteins of erythrocytes. They are found in all vertebrates and some invertebrates. The number of globin subunits in the hemoglobin quaternary structure differs between species. Structures range from monomeric to a variety of multimeric arrangements. Gas Exchange 8-12 g / dL, retico> 6%, bili> 2 mg / dL
   • 60 %–75% dos casos
4. EH grave :
   • Hb Hb The oxygen-carrying proteins of erythrocytes. They are found in all vertebrates and some invertebrates. The number of globin subunits in the hemoglobin quaternary structure differs between species. Structures range from monomeric to a variety of multimeric arrangements. Gas Exchange 6–8 g / dL, retic> 10%, bili> 3 mg / dL
   • 5% dos casos

Diagnóstico

História e exame físico

• Verifique se há história familiar de EH, cálculos biliares
• Icterícia ou esplenomegalia (atualmente ou com história passada)

Exames complementares diagnóstico iniciais

• Hemograma Completo
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types (↓ hemoglobina)
  • VCM (volume corpuscular médio) normal a moderadamente ↓
  • ↑ CMHC (concentração média de hemoglobina corpuscular)
    • ≥ 36 g / dL
    • Achado mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum em recém-nascidos
    • Frequentemente, o parâmetro mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome útil para esferocitose
• Esfregaço de sangue periférico
  • Esferócitos : falta de palidez central, densidade aumentada (não específico de EH)
  • Formas anormais dos GV
  • Policromatofilia (afinidade para várias colorações)
• Teste de hemólise:
  • ↑ lactato desidrogenase ( LDH LDH Osteosarcoma)
  • ↑ reticulócitos
  • ↑ bilirrubina indireta / não conjugada
  • ↓ haptoglobina

Testes Testes Gonadal Hormones de confirmação

• Teste de ligação de eosina-5′-maleimida (EMA)
  • Teste mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome confiável
  • O corante fluorescente à base de eosina liga-se à proteína da membrana celular (banda 3) nos GV
  • ↓ intensidade de fluorescência na EH
  • Vantagens: alta especificidade e sensibilidade, tempo de resposta curto, quantidade mínima de sangue necessária (5 µL)
  • EH ligeira pode resultar em falsos negativos.
• Teste de fragilidade osmótica
  • Positivo na esferocitose hereditária
  • GV colocados em soluções com concentração crescente de soro fisiológico; Esferócitos, com área de superfície-volume diminuída, hemolisam em soluções hiposmóticas.
  • Teste demorado e trabalhoso, leva de 18 a 24 horas
  • Baixa sensibilidade na deteção de EH ligeira e EH no recém-nascido
• Teste de lise de glicerol acidificado ( AGLT AGLT Hereditary Spherocytosis):
  • Teste de fragilidade osmótica modificado usando solução de glicerol
  • “Pink test”: um AGLT AGLT Hereditary Spherocytosis modificado
  • Sensibilidade comparável com o teste EMA
  • Combinação de teste EMA com AGLT AGLT Hereditary Spherocytosis identifica todos os pacientes com EH.
• Análise molecular para mutações genéticas
  • Caracterização adicional de mutações para membros da família
  • Feito se os testes Testes Gonadal Hormones forem duvidosos e / ou alteração do tratamento (por exemplo, esplenectomia)

Tratamento e Complicações

Tratamento

• Educação do doente sobre os riscos de crise aplástica e rutura esplênica (em pessoas com esplenomegalia)
• Suplementação com folato
  • Para gravidez (4-5 mg / dia)
  • Em EH moderada a grave (1–2 mg / dia)
• Transfusão sanguínea em crise aplástica
• Colecistectomia para cálculos biliares sintomáticos
• Esplenectomia
  • Tratamento definitivo em caso de hemólise grave (> 6 anos de idade para reduzir o risco de sépsis), especialmente naqueles que requerem transfusão recorrente
  • Imunização para organismos encapsulados ( Streptococcus Streptococcus Streptococcus is one of the two medically important genera of gram-positive cocci, the other being Staphylococcus. Streptococci are identified as different species on blood agar on the basis of their hemolytic pattern and sensitivity to optochin and bacitracin. There are many pathogenic species of streptococci, including S. pyogenes, S. agalactiae, S. pneumoniae, and the viridans streptococci. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae Haemophilus Influenzae A species of Haemophilus found on the mucous membranes of humans and a variety of animals. The species is further divided into biotypes I through viii. Haemophilus tipo B e Neisseria meningitidis Neisseria meningitidis A species of gram-negative, aerobic bacteria. It is a commensal and pathogen only of humans, and can be carried asymptomatically in the nasopharynx. When found in cerebrospinal fluid it is the causative agent of cerebrospinal meningitis. It is also found in venereal discharges and blood. There are at least 13 serogroups based on antigenic differences in the capsular polysaccharides; the ones causing most meningitis infections being a, b, c, y, and w-135. Each serogroup can be further classified by serotype, serosubtype, and immunotype. Neisseria ) antes da esplenectomia
• Casos pediátricos:
  • A eritropoietina ( EPO EPO Glycoprotein hormone, secreted chiefly by the kidney in the adult and the liver in the fetus, that acts on erythroid stem cells of the bone marrow to stimulate proliferation and differentiation. Erythrocytes: Histology) pode ser administrada em crianças anémicas para diminuir a necessidade de transfusão.
  • Icterícia neonatal:
    • Fototerapia
    • Transfusão

Complicações

• Exacerbações da anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types
  • A crise aplástica transitória pode ser causada por infeções virais ou bacterianas (comumente parvovírus B19).
    • A produção de GV na medula óssea é suprimida de forma a que não é possível compensar a perda periférica de hemácias por hemólise crónica.
  • Esplenomegalia:
    • Observado em 75% dos pacientes afetados
    • Se aumentado por uma causa sobreposta de esplenomegalia (por exemplo, mononucleose infecciosa, cirrose, linfoma), pode ocorrer aumento do sequestro de eritrócitos e / ou hemólise.
  • Deficiência de nutrientes: deficiência de folato, ferro ou vitamina B ₁₂ podem interferir na produção de hemácias.
    • Gravidez: o stresse adicional do aumento da massa de GV e da expansão do volume plasmático pode piorar a anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types, e podem ocorrer deficiências de ácido fólico e ferro
  • Cálculos biliares pigmentares (bilirrubina):
    • Raro antes dos 10 anos
    • Devido à hiperbilirrubinemia
    • Pode apresentar-se como colecistite
• Recém-nascidos em risco de kernicterus Kernicterus A term used pathologically to describe bilirubin staining of the basal ganglia; brain stem; and cerebellum and clinically to describe a syndrome associated with hyperbilirubinemia. Clinical features include athetosis, muscle spasticity or hypotonia, impaired vertical gaze, and deafness. Nonconjugated bilirubin enters the brain and acts as a neurotoxin, often in association with conditions that impair the blood-brain barrier (e.g., sepsis). This condition occurs primarily in neonates, but may rarely occur in adults. Hyperbilirubinemia of the Newborn (dano neurológico de hiperbilirrubinemia grave)

Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial inclui outras causas de hemólise, a maioria das quais mostrará pelo menos alguns esferócitos no sangue periférico.

• Doença falciforme: um grupo de doenças hereditárias caracterizadas pela estrutura anormal da hemoglobina que leva à polimerização e deformação dos eritrócitos. Os pacientes apresentam-se na primeira infância com anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types hemolítica crónica, dor crónica e infeções. As crises de células falciformes são episódios de hemólise aumentada aguda que requerem transfusões de sangue. O transplante de medula óssea é o único tratamento curativo.
• Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase ( G6PD G6PD Pentose Phosphate Pathway): um defeito recessivo ligado ao cromossoma X que aumenta a suscetibilidade dos eritrócitos ao stresse oxidativo, resultando em episódios de anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types hemolítica. Os pacientes apresentam dor abdominal, icterícia, hemoglobinúria e aumento do baço. Os triggers incluem o consumo de favas, medicamentos (antimaláricos, antibióticos, antiinflamatórios não esteróides (AINEs)) e infeções. A prevenção inclui evitar gatilhos. Não há tratamento curativo.
• Hemólise imuno-mediada : causada por imunoglobulinas reativas frias ou quentes que se ligam aos eritrócitos e destroem a membrana. Muitos casos são idiopáticos; as causas secundárias incluem malignidade, infeções e outras doenças autoimunes, como o LES. O tratamento inclui evitar os triggers, imunossupressores (glucocorticoides, rituximab Rituximab A murine-derived monoclonal antibody and antineoplastic agent that binds specifically to the cd20 antigen and is used in the treatment of leukemia; lymphoma and rheumatoid arthritis. Immunosuppressants) e imunoglobulinas IV.