Antiarrítmicos Classe V

Os fármacos antiarrítmicos de classe 5 são um grupo variado de medicamentos que não pertencem a uma classe típica de antiarrítmicos. Estes fármacos têm mecanismos de ação e usos variados. Os medicamentos desta classe são a digoxina, adenosina, sulfato de Mg e atropina. O efeito antiarrítmico da digoxina resulta do aumento do tónus vagal e da ação direta no nó auriculoventricular (NAV), com consequente diminuição da condução do NAV e da automaticidade sinoauricular (SA). A digoxina pode ser usada na fibrilhação auricular (AFib, pela sigla em inglês), no flutter auricular (FLA) e na taquicardia supraventricular (TSV). A adenosina atua nos recetores purinérgicos causando hiperpolarização, o que leva à diminuição da velocidade do NAV e ao aumento da refratariedade, tornando-se uma boa opção para a cardioversão da TSV. O mecanismo de ação do magnésio não é bem compreendido, mas interage com vários mecanismos de transporte de iões e é útil em doentes com prolongamento do intervalo QT e com torsades de pointes. Finalmente, a atropina antagoniza os recetores muscarínicos e bloqueia os seus efeitos vagais no coração, tornando-a útil em bradiarritmias sintomáticas e instáveis.

Última atualização: Jul 9, 2023

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Classificação Vaughan-Williams

Esta é a classificação mais frequentemente usada para fármacos antiarrítmicos. Existem 5 classes, baseadas no efeito geral da classe de fármacos (mecanismo de ação):

  • Classe I: bloqueadores dos canais de sódio (divididos em 3 subgrupos)
  • Classe II: betabloqueadores
  • Classe III: bloqueadores dos canais de potássio
  • Classe IV: bloqueadores dos canais de cálcio (CCBs, pela sigla em inglês)
  • Classe V: agentes diversos que não podem ser categorizados nos grupos acima
    • Não possuem um mecanismo de ação comum.
    • Inclui:
      • Digoxina
      • Adenosina
      • Sulfato de magnésio
      • Atropina

Digoxina

Mecanismo de ação

  • ↑ Tónus vagal e ação direta no nó auriculoventricular (NAV):
    • ↑ Período refratário → ↓ velocidade de condução do NAV
    • ↓ Automaticidade do nó sinoauricular (SA)
    • Efeito: ↓ frequência ventricular na presença de arritmias supraventriculares rápidas
  • Inibe reversivelmente a Na/K-ATPase dos miócitos, resultando em:
    • ↑ Na intracelular → ↓ Atividade do antiporte de Na-cálcio (Ca) → ↓ Efluxo de Ca
    • ↑ Ca intracelular → ↑ Ligação do Ca a proteínas contráteis → ↑ contratilidade miocárdica
  • Pode causar alterações características no ECG em repouso (“efeito digital”):
    • ↑ intervalo PR (devido à ↓ condução auriculoventricular (AV))
    • ↓ intervalo QT
    • As depressões “escavadas” do segmento ST são os achados clássicos
    • Achatamento ou inversões da onda T
Ecg depressão de st “escavada” típica resultante do uso de digoxina

Depressão típica do segmento ST “escavada” resultante do uso de digoxina

Imagem: “Typical for digoxin intoxication is the oddly shaped ST-depression” por I.A.C. van der Bilt, MD. Licença: CC BY-NC-SA 3.0

Farmacocinética

  • Absorção:
    • Vias de administração:
      • Oral
      • IV
    • Absorção passiva não saturável no intestino delgado proximal
    • Os alimentos atrasam a sua absorção.
  • Distribuição:
    • Concentrações mais altas no:
      • Coração
      • Fígado
      • Rins
      • Músculo esquelético
    • Atravessa a barreira hematoencefálica e a placenta
  • Metabolismo e excreção:
    • Metabolismo hepático mínimo:
      • Aproximadamente 16% de uma dose absorvida é metabolizada em metabolitos ativos.
      • Não interage com o sistema citocromo P450
    • Predominantemente excretada na urina (50%–70% como fármaco inalterado)

Indicações

  • Arritmia (para controlo da FC quando outros tratamentos são ineficazes ou contraindicados)
    • Fibrilhação auricular (AFib, pela sigla em inglês) ou flutter auricular (FLA)
    • Taquicardia supraventricular (TSV)
  • Insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida

Efeitos adversos

  • Alterações da condução cardíaca e arritmia
    • Taquicardia auricular paroxística (TAP)
    • Contrações auriculares ou ventriculares prematuras
    • Bloqueio AV
    • Arritmias ventriculares
  • Outros:
    • Náuseas e vómitos
    • Erupção cutânea
    • Visão turva
    • Letargia

Contraindicações

  • O uso deve ser evitado:
    • Bloqueio AV
    • Síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW)
    • Fibrilhação ventricular (V-fib, pela sigla em inglês)
    • Alterações eletrolíticas:
      • Hipocaliemia
      • Hipomagnesemia
      • Hipercalcemia
  • Utilizar com precaução:
    • Insuficiência renal
    • Doentes idosos
    • Doença da tiroide
    • Síndrome coronária aguda (SCA): pode ↑ as necessidades de oxigénio do miocárdio → isquemia
    • Cardiomiopatia hipertrófica (CMH) com obstrução do trato de saída do ventrículo esquerdo
    • Bloqueio cardíaco de 2º ou 3º grau: a menos que seja colocado um pacemaker

Interações farmacológicas

  • ↑ Bloqueio AV/efeito bradicárdico:
    • CCB
    • Beta bloqueadores
    • Dronedarona
    • Lacosamida
  • ↑ Risco de toxicidade devido a:
    • ↑ Concentração de digoxina:
      • Amiodarona
      • Quinidina
      • Espironolactona
    • Hipocalemia e/ou hipomagnesemia:
      • Diuréticos da ansa
      • Diuréticos tiazídicos

Adenosina

Química

A adenosina é uma base nucleosídica de purina de ocorrência natural.

Mecanismo de ação

Células nodais cardíacas:

  • Recetores de adenosina tipo 1 → ativação da proteína G → bloqueia a adenilil ciclase
  • ↓ CAMP → Os canais de Ca tipo L são desativados e os canais K são ativados
  • ↓ Influxo de Ca e ↑ efluxo de K → hiperpolarização e supressão do potencial de ação
  • Efeito antiarrítmico:
    • ↓ Velocidade de condução NAV
    • ↑ Período refratário NAV
    • É interrompido o circuito de reentrada através do NAV.
    • É restaurado o ritmo sinusal normal.

Células musculares lisas vasculares:

  • Recetores de adenosina tipo 2 → ativação da proteína G → estimulação da adenilil ciclase
  • ↑ CAMP → ativação da proteína cinase → estimula os canais K → hiperpolarização
  • Relaxamento do músculo liso vascular → vasodilatação

Farmacocinética

  • Absorção:
    • Via de administração: IV
    • Início imediato
  • Metabolismo e excreção:
    • Meia-vida: < 10 segundos
    • Rápida captação celular pelo endotélio vascular e eritrócitos
    • Metabolizada intracelularmente em:
      • AMP
      • Inosina → ácido úrico → excretado pelos rins

Indicações

  • Arritmias:
    • Usada na cardioversão da TSV paroxística (TSVP) para ritmo sinusal normal
    • O bloqueio AV transitório pode auxiliar no diagnóstico de uma taquiarritmia causada por AFib ou FLA.
    • Não é eficaz para converter uma AFib ou um FLA
  • Auxílio diagnóstico na cintigrafia de perfusão miocárdica:
    • Causa vasodilatação das artérias coronárias → ↑ fluxo sanguíneo nas artérias normais, mas não nas artérias coronárias estenóticas
    • ↓ Captação de tálio-201 em artérias estenóticas → permite a visualização de áreas com fluxo sanguíneo insuficiente
O uso de adenosina em taquiarritmias classe 5 antiarrítmicos

O uso de adenosina em taquiarritmias:
A: A adenosina pode ser usada para converter taquicardias supraventriculares (TSVs), como a taquicardia de reentrada do nó auriculoventricular (NAV). O bloqueio transitório do NAV (observado pela longa pausa) termina o circuito de reentrada, permitindo o retorno ao ritmo sinusal normal.
B: Por vezes, o ritmo subjacente não é identificável. O bloqueio transitório da NAV pode permitir a identificação do ritmo nesses casos. Isto é demonstrado pela descoberta de ondas de flutter “dentes de serra” causadas por um flutter auricular (FLA).

Imagem por Lecturio.

Efeitos adversos

  • Sintomas comuns de curta duração:
    • Rubor / Flushing
    • Diaforese
    • Tonturas
    • Dor no peito
    • Náuseas
    • Ansiedade
    • Sensação de morte eminente
  • Eventos cardiovasculares:
    • Hipotensão
    • Arritmias transitórias ou de novo:
      • AFib/AFL
      • Bloqueio cardíaco de alto grau
    • Paragem cardíaca
    • Isquemia do miocárdio
    • Acidente vascular cerebral
  • Eventos pulmonares:
    • Dispneia
    • Broncoespasmo

Contraindicações

  • Hipersensibilidade à adenosina
  • Broncoespasmo clinicamente ativo
  • Bloqueio AV de 2º ou 3º grau
  • Síndrome da doença do nó sinusal (SSS, pela sigla em inglês)
  • Bradicardia sintomática
  • WPW com pré-excitação AFib/AFL → pode causar degeneração em V-fib

Interações farmacológicas

  • ↓ Eficácia da adenosina (antagonistas do recetor de adenosina):
    • Cafeína
    • Teofilina
  • ↑ Efeito da adenosina (bloqueio do NAV e/ou efeitos adversos):
    • Carbamazepina
    • Dipiridamol
    • Nicotina
    • Digoxina
    • Verapamil

Sulfato de Magnésio (Mg)

Mecanismo de ação

  • O Mg desempenha um papel importante na condução cardíaca, pois afeta vários canais:
    • Na/K-ATPase (cofator)
    • Canais de Ca (blocos)
    • Canais de Na
    • Alguns canais K
  • Efeitos:
    • ↓ Influxo de Ca → suprime pós-despolarizações precoces
    • Estabilização da membrana cardíaca
    • ↓ Impulso do nó SA e ↑ tempo de condução

Farmacocinética

A suplementação de magnésio em arritmias é geralmente administrada IV, como sulfato de Mg.

  • Início de ação: imediato
  • Duração da ação: 30 minutos
  • Excreção: renal

Indicações

O magnésio é usado como antiarrítmico em:

  • Prolongamentos do intervalo QT e torsades de pointes
  • Toxicidade da digoxina
  • Outras arritmias induzidas por hipomagnesemia
    • TSV
    • AFib/AFL
    • Taquicardia ventricular/fib V

Efeitos adversos

  • Rubor facial
  • Hipotensão
  • Diminuição dos reflexos
  • Depressão respiratória
  • Assistolia

Avisos e Precauções

O magnésio deve ser usado com cautela em doentes com:

  • Distúrbios neuromusculares, especialmente miastenia gravis (MG) → agrava os sintomas
  • Insuficiência renal → hipermagnesemia

Interações farmacológicas

  • Gabapentina: ↑ efeito depressivo
  • Agentes de bloqueio neuromuscular: ↑ efeito do bloqueio neuromuscular
  • BCCs dihidropiridínicos: ↑ risco de hipotensão ou fraqueza muscular

Atropina

Mecanismo de ação

  • Antagonista competitivo da acetilcolina nos recetores muscarínicos → bloqueia o efeito vagal no coração
  • Isto leva a:
    • ↑ Velocidade de condução NAV
    • ↑ Automatização do nó SA
    • ↑ FC

Farmacocinética

  • Absorção:
    • Rápida
    • Bem absorvida
    • Início da ação:
      • IV: quase imediato
      • IM: 15–30 minutos
  • Distribuição:
    • Ampla, por todo o corpo
    • Ultrapassa a barreira hematoencefálica
    • Ligação a proteínas: 14%–44%
  • Metabolismo: hepático por hidrólise enzimática
  • Excreção: urina

Indicações

  • Arritmia:
    • Bradiarritmias sintomáticas ou instáveis
    • Geralmente não é eficaz no:
      • Bloqueio AV de 2º grau, Mobitz tipo 2
      • Bloqueio AV de 3º grau
  • Outras indicações:
    • Intoxicação por cogumelos que contêm muscarina
    • Intoxicação por organofosforados
    • ↓ Salivação e das secreções respiratórias

Efeitos adversos

  • Efeitos anticolinérgicos:
    • Taquicardia
    • Dilatação da pupila e visão turva
    • Xerostomia
    • Obstipação
    • Retenção urinária
    • Anidrose
    • Alucinações e alterações comportamentais
  • Hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas

Contraindicações

  • Glaucoma de ângulo fechado: pode precipitar glaucoma agudo
  • MG: pode precipitar uma crise miasténica

Interações farmacológicas

  • Os fármacos seguintes podem aumentar os efeitos anticolinérgicos da atropina:
    • Amantadina
    • Toxina botulínica
    • Glicopirrolato
    • Mirabegrom
  • A atropina pode:
    • ↓ A absorção de nitroglicerina
    • ↓ Efeito terapêutico dos inibidores da acetilcolinesterase (AChE)
    • ↑ Efeitos colaterais de obstipação e/ou retenção urinária da:
      • Clozapina
      • Agonistas opióides

Referências

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  2. Makielski, JC, & Eckhardt, LL. (2019). Cardiac excitability, mechanisms of arrhythmias, and action of antiarrhythmic drugs. UpToDate. Retrieved July 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cardiac-excitability-mechanisms-of-arrhythmia-and-action-of-antiarrhythmic-drugs
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  4. Magnesium sulfate: Drug information. UpToDate. Retrieved July 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/magnesium-sulfate-drug-information
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  6. Atropine: Drug information.  UpToDate. Retrieved July 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/atropine-systemic-drug-information
  7. Hume, JR, & Grant, AO. (2012). Agents used in cardiac arrhythmias. In Katzung, BG, Masters, SB, & Trevor, AJ. (Eds.), Basic & clinical pharmacology (12th edition, pp. 227–250). https://pharmacomedicale.org/images/cnpm/CNPM_2016/katzung-pharmacology.pdf
  8. David, MNV, & Shetty, M. (2021). Digoxin. StatPearls. Retrieved August 26, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556025/
  9. Singh, S, & McKintosh, R. (2021). Adenosine. StatPearls. Retrieved August 26, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519049/
  10. Hicks, MA, & Tyagi, A. (2021). Magnesium sulfate. StatPearls. Retrieved August 26, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554553/
  11. Voster, A. (2017). The pharmacology of amiodarone and digoxin as antiarrhythmic agents. Part I Anesthesia Refresher Course. University of Cape Town. http://www.anaesthesia.uct.ac.za/sites/default/files/image_tool/images/93/2017-29-Digoxin%20and%20Amiodarone%20%28A%20Vorster%29.pdf

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