Doença de Graves

Descrição Geral

Definição

A doença de Graves é uma doença autoimune na qual os anticorpos contra os recetores da hormona estimuladora da tiroide (TSH) levam à hiperfunção da glândula tiroideia. A síndrome pode apresentar as seguintes características:

• Hipertiroidismo ( mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum)
• Bócio: aumento da tiroide
• Orbitopatia: oftalmopatia de Graves
• Dermopatia: mixedema pré-tibial

Epidemiologia

• Causa mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum de hipertiroidismo, representando 60%–80% de todos os casos
• Incidência anual de 20-50 casos por 100.000 pessoas
• Proporção mulher-homem de 8:1
• Início geralmente aos 20-40 anos de idade
• Em crianças, a maioria dos casos ocorre após os 11 anos de idade.

Etiologia

A suscetibilidade à doença de Graves é considerada uma combinação de múltiplos fatores.

Fatores de risco:

• Fatores genéticos:
  • História familiar de doença da tiroide ou outra doença autoimune (por exemplo, anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types perniciosa, diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus mellitus tipo 1)
  • Polimorfismos identificados em genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure imunorreguladores: PTPN22, CTLA-4, IL2RA, gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics que codifica o recetor de TSH (TSHR)
  • Associado a HLA-DR3 e HLA-B8 HLA-B8 A specific hla-b surface antigen subtype. Members of this subtype contain alpha chains that are encoded by the hla-b*08 allele family. Primary Sclerosing Cholangitis
  • Aumento do risco de doença de Graves em pacientes com trissomia 21 (síndrome de Down)
• Fatores ambientais e não genéticos:
  • Tabagismo
  • Stress
  • Absorção excessiva de iodo
  • Gravidez
  • Infeções bacterianas e virais

Fisiopatologia

Hipertiroidismo e bócio

• Imunoglobulinas estimuladoras da tiroide (reação de hipersensibilidade tipo II):
  • Sintetizadas na glândula tiroideia, medula óssea e nódulos linfáticos
  • Estimula os recetores de TSH na tiroide
  • Efeitos:
    • ↑ Secreção autónoma de hormonas da tiroide ( T3 T3 A T3 thyroid hormone normally synthesized and secreted by the thyroid gland in much smaller quantities than thyroxine (T4). Most T3 is derived from peripheral monodeiodination of T4 at the 5′ position of the outer ring of the iodothyronine nucleus. The hormone finally delivered and used by the tissues is mainly t3. Thyroid Hormones / T4 T4 The major hormone derived from the thyroid gland. Thyroxine is synthesized via the iodination of tyrosines (monoiodotyrosine) and the coupling of iodotyrosines (diiodotyrosine) in the thyroglobulin. Thyroxine is released from thyroglobulin by proteolysis and secreted into the blood. Thyroxine is peripherally deiodinated to form triiodothyronine which exerts a broad spectrum of stimulatory effects on cell metabolism. Thyroid Hormones): hipertiroidismo
    • Hipertrofia e hiperplasia folicular da tiroide: bócio multinodular tóxico
  • Achados histológicos na tiroide:
    • Células epiteliais aglomeradas do folículo alto, que sofrem hipertrofia e hiperplasia
    • Infiltrados linfoides
• Feedback negativo: ↑ das hormonas da tiroide → ↓ compensatória da TSH

Oftalmopatia e mixedema

• Pensa-se que será desencadeado por uma resposta autoimune dirigida a um antigénio (recetor de TSH), associado simultaneamente à tiroide e ao globo ocular
• O processo na pele é considerado semelhante, com a expressão da proteína do recetor de TSH observada em fibroblastos dérmicos normais.
  • Ativação de células T dentro do espaço retro-orbitário e pele → ↑ citocinas → ativação e remodelação de tecidos
  • Os fibroblastos ativados aumentam os glicosaminoglicanos (que retêm água), levando a:
    • ↑ Retenção de fluidos
    • Edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema e fibrose dos músculos envolvidos
    • Infiltração de gordura (↑ adipócitos)
  • Efeitos:
    • Protusão e possível deslocamento do globo ocular (oftalmopatia de Graves)
    • Infiltração nas extremidades inferiores ou mixedema pré-tibial (mecanismo desconhecido)

Apresentação Clínica

Fatores que afetam a apresentação clínica

• Gravidade e duração da doença
• Suscetibilidade ao excesso de hormonas tiroideias
• Idade do paciente: nos idosos as características clínicas são subtis.

Hipertiroidismo e bócio

• Manifestações gerais (taxa metabólica basal aumentada):
  • Intolerância ao calor Calor Inflammation, hipersudorese
  • Perda de peso
• Manifestações dermatológicas:
  • Pele quente e húmida (devido à vasodilatação)
  • Cabelo fino e onicólise
• Bócio:
  • Aumento difuso e indolor da tiroide (2–3x normal)
  • +/- sopro da tiroide
• Manifestações cardíacas:
  • Taquicardia, palpitações, dispneia, taquiarritmias
  • Aumento da pressão arterial, alargamento da pressão de pulso
  • Sopro aórtico sistólico
  • Insuficiência cardíaca congestiva
• Gastrointestinais:
  • Diarreia devido ao aumento da motilidade gastrointestinal
  • Náuseas
• Manifestações músculo-esqueléticas:
  • Miopatia tirotóxica (proximal)
  • Osteoporose, maior risco de fratura
• Manifestações reprodutivas:
  • Oligomenorreia ou amenorreia
  • Ginecomastia (em homens)
  • Diminuição da libido e infertilidade
• Manifestações neuropsiquiátricas:
  • Hiperatividade, inquietação, ansiedade, insónia
  • Tremores finos, reflexos hiperativos
• Pacientes idosos:
  • Normalmente sem a maioria dos sinais e sintomas presentes
  • Frequentemente queixas de fadiga, depressão ou perda de peso (“hipertiroidismo apático”)

Oftalmopatia e mixedema

• Oftalmopatia de Graves:
  • Injeção escleral
  • Edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema periorbitário
  • Retração e ptose da pálpebra (se ≥ 2 mm MM Multiple myeloma (MM) is a malignant condition of plasma cells (activated B lymphocytes) primarily seen in the elderly. Monoclonal proliferation of plasma cells results in cytokine-driven osteoclastic activity and excessive secretion of IgG antibodies. Multiple Myeloma, classificada como moderada a grave)
  • Exoftalmia/proptose (se ≥ 3 mm MM Multiple myeloma (MM) is a malignant condition of plasma cells (activated B lymphocytes) primarily seen in the elderly. Monoclonal proliferation of plasma cells results in cytokine-driven osteoclastic activity and excessive secretion of IgG antibodies. Multiple Myeloma, classificada como moderada a grave)
  • Diplopia Diplopia A visual symptom in which a single object is perceived by the visual cortex as two objects rather than one. Disorders associated with this condition include refractive errors; strabismus; oculomotor nerve diseases; trochlear nerve diseases; abducens nerve diseases; and diseases of the brain stem and occipital lobe. Myasthenia Gravis (observada na oftalmopatia moderada a grave)
  • Exposição severa da córnea, compressão do nervo ótico (comprometimento da visão)
• Mixedema:
  • Edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema sem godet
  • Pápulas e nódulos bem demarcados na área afetada (podem ser pigmentados)
  • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum na parte inferior dos membros inferiores (área pré-tibial)
  • Pode afetar pés, membros superiores, cotovelos, face
• Acropatia da tiroide: edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema dos tecidos moles Moles Primary Skin Lesions das mãos e baqueteamento digital

Diagnóstico

Avaliação inicial

• Achados da história clínica e exame objetivo
• Exames laboratoriais:
  • Testes Testes Gonadal Hormones de função tiroideia:
    • ↓ TSH
    • ↑ T3 T3 A T3 thyroid hormone normally synthesized and secreted by the thyroid gland in much smaller quantities than thyroxine (T4). Most T3 is derived from peripheral monodeiodination of T4 at the 5′ position of the outer ring of the iodothyronine nucleus. The hormone finally delivered and used by the tissues is mainly t3. Thyroid Hormones / T4 T4 The major hormone derived from the thyroid gland. Thyroxine is synthesized via the iodination of tyrosines (monoiodotyrosine) and the coupling of iodotyrosines (diiodotyrosine) in the thyroglobulin. Thyroxine is released from thyroglobulin by proteolysis and secreted into the blood. Thyroxine is peripherally deiodinated to form triiodothyronine which exerts a broad spectrum of stimulatory effects on cell metabolism. Thyroid Hormones
  • Presença de anticorpos ativadores dos recetores da TSH (TRAb), particularmente imunoglobulinas estimuladoras da tiroide:
    • Encontrados em 90% dos pacientes
    • As imunoglobulinas estimuladoras da tiroide são raramente observadas noutras doenças autoimunes da tiroide.
  • Anticorpos contra peroxidase e tiroglobulina:
    • Geralmente presentes
    • Também estão presentes noutras doenças autoimunes da tiroide (por exemplo, tiroidite de Hashimoto)
• Achados laboratoriais inespecíficos:
  • Hemograma: anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types normocítica
  • Perfil lipídico: ↓ colesterol, ↓ triglicerídeos

Imagiologia

• Exames de diagnóstico adicionais realizados se apresentação clínica ambígua
  • Captação de iodo radioativo (“RAIU”):
    • A captação está aumentada.
    • A captação está difusamente distribuída pela glândula tiroideia .
  • Eco-Doppler da tiroide:
    • Utilizada se a captação de iodo radioativo estiver contraindicada (por exemplo, na gravidez)
    • Fluxo sanguíneo da tiroide aumentado na doença de Graves
• A TAC ou RM das órbitas pode estar indicada nas seguintes situações:
  • Oftalmopatia com exames da tiroide não diagnósticos
  • Oftalmopatia unilateral (para descartar lesões ocupantes de espaço)
  • Alterações oftalmológicas moderadas a graves (para determinar complicações ou riscos das mesmas)

Tratamento

Princípios do tratamento

• Objetivos:
  • Alcançar o estado eutiroideu, reduzindo a síntese das hormonas tiroideias.
  • Controlar os sintomas e complicações
• Opções para diminuir as hormonas da tiroide:
  • Fármacos antitiroideus
  • Ablação com iodo
  • Cirurgia
• Podem ser utilizadas múltiplas opções com o mesmo paciente para atingir os objetivos.
• A escolha do(s) tratamento(s) depende de fatores clínicos e preferência individuais
• O hipertiroidismo não tratado apresenta uma taxa de mortalidade de até 30%.

Fármacos antitiroideus

• Reduzem a oxidação e a organificação do iodeto através da inibição da peroxidase tiroideia
• Podem ser administradas inicialmente para atingir o estado eutiroideu
• A ingestão até 2 anos pode ajudar a atingir a remissão (taxa de remissão: 40%).
• Pode ser seguida de ablação com iodo ou cirurgia
• Riscos:
  • Teratogenicidade (metimazol > propiltiouracil)
  • Hepatotoxicidade (propiltiouracil > metimazol)
  • Agranulocitose (Vigiar a contagem de leucócitos para detetar qualquer sinal de infeção!)
• Hemograma completo e parâmetros hepáticos necessários
• Opções:
  • Metimazol:
    • 1ª linha
    • Longa ação de duração
    • Menos efeitos secundários
    • Associado a aplasia Aplasia Cranial Nerve Palsies cutis congénita
  • Propiltiouracil:
    • Administrado no primeiro trimestre da gravidez e nos casos de tempestade tiroideia
    • Curta ação de duração

Ablação com iodo e cirurgia

• Ablação com iodo:
  • Cápsula ou solução de iodeto de sódio-131 (I-131) por via oral
  • O I-131 concentra-se na tiroide e sucede-se a destruição progressiva das células da tiroide.
  • A ablação é alcançada em cerca de 6–18 semanas.
  • Alguns pacientes podem necessitar de uma segunda dose.
  • O I-131 emite radiação (deve evitar-se o contacto prolongado e próximo com outras pessoas, sobretudo mulheres grávidas e crianças pequenas durante, pelo menos, uma semana).
  • Contraindicações:
    • Gravidez ou amamentação
    • Paciente com oftalmopatia moderada a grave
• Cirurgia (tiroidectomia):
  • Raramente realizada
  • Tratamento de escolha nos seguintes casos:
    • Oftalmopatia ativa grave
    • Pacientes com bócio com sintomas obstrutivos
    • Mulheres grávidas com alergia a fármacos antitiroideus
    • Casos com um nódulo de tiroide suspeito concomitante

Outros

• Para o hipertiroidismo e bócio:
  • β-bloqueantes:
    • Antagonistas dos recetores β de catecolaminas
    • Melhoria sintomática das palpitações, tremores, taquicardia, ansiedade, intolerância ao calor Calor Inflammation
  • Elixires de iodo (solução saturada de iodeto de potássio):
    • Utilizados antes da cirurgia
    • Reduzem a vascularização da tiroide
• Na oftalmopatia:
  • Com o tratamento do hipertiroidismo, a irritação e o edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema periorbitário geralmente diminuem; a proptose e os distúrbios musculares extraoculares persistem.
  • Lágrimas artificiais para alívio dos sintomas oculares
  • O selénio pode ajudar.
  • Oftalmopatia moderada a grave:
    • Terapêutica de pulso com metilprednisolona intravenosa
    • Descompressão cirúrgica ou radiação orbitária externa
    • Teprotumumab
• Na dermopatia:
  • O mixedema pré-tibial pode persistir mesmo quando a função tiroideia normalizar.
  • Uso de meias de compressão
  • Fisioterapia nos casos de linfedema
• Recomendações adicionais:
  • Cessação tabágica
  • Suplementação de cálcio devido ao risco de osteoporose

Diagnósticos Diferenciais

• Tiroidite subaguda (tiroidite De Quervain): inflamação aguda da tiroide frequentemente associada a infeção virusal prévia e principal causa de dor cervical de origem tiroideia. A apresentação inclui dor no pescoço com bócio. A investigação laboratorial revela TSH baixa, T4 T4 The major hormone derived from the thyroid gland. Thyroxine is synthesized via the iodination of tyrosines (monoiodotyrosine) and the coupling of iodotyrosines (diiodotyrosine) in the thyroglobulin. Thyroxine is released from thyroglobulin by proteolysis and secreted into the blood. Thyroxine is peripherally deiodinated to form triiodothyronine which exerts a broad spectrum of stimulatory effects on cell metabolism. Thyroid Hormones livre elevada, velocidade de sedimentação elevada e captação de iodo radioativo baixa ou ausente. Frequentemente autolimitada, que pode passar por um estado de hipertiroidismo e, posteriormente um estado de eutiroidismo seguido de hipotiroidismo. A normalização da função tiroideia pode demorar meses.
• Tiroidite linfocítica subaguda (tiroidite indolor): doença autoimune com aumento difuso da glândula da tiroide. Ocorre o mesmo processo na tiroidite pós-parto. Os exames laboratoriais dependem da fase da doença, mas o hipertiroidismo inicial demonstra uma TSH baixa e T4 T4 The major hormone derived from the thyroid gland. Thyroxine is synthesized via the iodination of tyrosines (monoiodotyrosine) and the coupling of iodotyrosines (diiodotyrosine) in the thyroglobulin. Thyroxine is released from thyroglobulin by proteolysis and secreted into the blood. Thyroxine is peripherally deiodinated to form triiodothyronine which exerts a broad spectrum of stimulatory effects on cell metabolism. Thyroid Hormones elevada. A doença está associada a uma baixa captação de iodo radioativo. O padrão da doença corresponde a um estado de hipertiroidismo transitório e hipotiroidismo, seguido de recuperação. No entanto, em alguns casos não está presente a fase eutiroideia.
• Bócio multinodular tóxico: múltiplos nódulos numa glândula tiroideia aumentada, com produção de hormonas tiroideias em excesso. Frequentemente encontrado em pacientes idosos em áreas com défice de iodo. O exame demonstra níveis elevados de hormonas da tiroide com alta captação de iodo radioativo e vários pontos de concentração de iodo.
• Adenoma tóxico: condição caracterizada pela presença de um nódulo solitário na glândula da tiroide, que secreta ativamente hormonas tiroideias. Os resultados dos exames são consistentes com hipertiroidismo, com captação de iodo radioativo com 1 ponto de concentração de iodo.
• Tirotoxicose factícia: ocorre com a ingestão de quantidades excessivas de hormona tiroideia (a preparação mais comum é a levotiroxina). Em 1984-85, nos estados de Minnesota, Dakota do Sul e Nebraska ocorreram surtos separados da denominada tiroidite “hambúrguer”, provocada pelo consumo de tiroide bovina (i.e., músculo do pescoço triturado). É caracterizada por manifestações clínicas de hipertiroidismo sem exoftalmia ou bócio. Os exames revelam TSH diminuída, T4 T4 The major hormone derived from the thyroid gland. Thyroxine is synthesized via the iodination of tyrosines (monoiodotyrosine) and the coupling of iodotyrosines (diiodotyrosine) in the thyroglobulin. Thyroxine is released from thyroglobulin by proteolysis and secreted into the blood. Thyroxine is peripherally deiodinated to form triiodothyronine which exerts a broad spectrum of stimulatory effects on cell metabolism. Thyroid Hormones normal / elevada, níveis baixos de tiroglobulina e baixa captação de iodo.