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Distúrbios do Metabolismo de Ácidos Gordos

Distúrbios do Metabolismo de Ácidos Gordos

Os distúrbios de oxidação de ácidos gordos (FAODs) são um grupo de condições genéticas causadas por interrupções na beta-oxidação ou na via de transporte de carnitina. Essas interrupções levam a uma incapacidade de metabolizar os ácidos gordos. Todos os tipos de FAOD são autossómicos recessivos. Devido à incapacidade do corpo de quebrar os ácidos gordos, essas gorduras acumulam-se no fígado e em outros órgãos internos. As apresentações clínicas de cada distúrbio variam, mas geralmente incluem hipoglicemia, cardiomiopatia, encefalopatia, convulsões, miopatia e disfunção hepática. O rastreio neonatal pode detetar essas doenças, e geralmente é realizado o sequenciamento de DNA para confirmar o diagnóstico. O tratamento inclui mudanças na dieta ou suplementação com substratos.

Última atualização: Apr 23, 2025

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Descrição Geral

Definição

Distúrbios da oxidação de ácidos gordos são erros inatos do metabolismo que interrompem a beta-oxidação mitocondrial ou o transporte de ácidos gordos pela via de transporte da carnitina.

Tipos e classificação

  • Distúrbios da beta-oxidação:
    • Deficiência de acil-coenzima A (CoA) desidrogenase de cadeia curta (SCADD, pela sigla em inglês)
    • Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCADD, pela sigla em inglês)
    • Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa (VLCADD, pela sigla em inglês)
    • Deficiência de 3-hidroxi acil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCHADD, pela sigla em inglês)
    • Deficiência múltipla de acil-CoA desidrogenase (MADD, pela sigla em inglês)
    • Deficiência de 3-hidroxi acil-CoA desidrogenase (HADD, pela sigla em inglês)
  • Distúrbios do transporte de carnitina:
    • Deficiência do transportador de carnitina (CTD, pela sigla em inglês)
    • Deficiência de carnitina palmitoiltransferase tipo 1 (CPT1D, pela sigla em inglês)
    • Deficiência de carnitina-acilcarnitina translocase (CACTD, pela sigla em inglês)
    • Deficiência de carnitina palmitoiltransferase tipo 2 (CPT2D, pela sigla em inglês)
A carnitina transporta ácidos graxos entre o citosol e a matriz mitocondrial

A carnitina transporta ácidos gordos entre o citosol e a matriz mitocondrial. Problemas com este processo levam a distúrbios do metabolismo dos ácidos gordos.
CoA: coenzima A

Imagem: “Acyl-CoA from cytosol to the mitochondrial matrix”  por Slagt. Licença: CC0 1.0

Epidemiologia

  • Incidência: aproximadamente 1 em 5.000–10.000 nados vivos
  • O mais comum é o MCADD.
  • Todos autossómicos recessivos
  • Afeta meninos e meninas

Fisiopatologia

A fisiopatologia exata varia dependendo da deficiência, mas há algumas consequências gerais da interrupção do processo de oxidação de ácidos gordos:

  • Redução do fornecimento de energia:
    • Os ácidos gordos (FAs) são metabolizados para energia em vários tecidos, particularmente num estado de jejum.
    • Incapacidade de usar AGs → o corpo usa os stocks de glicose normalmente reservados para os tecidos vitais (por exemplo, cérebro) → hipoglicemia
    • Alguns tecidos (por exemplo, músculo esquelético, coração) usam AG num estado alimentado → perda dessa fonte de energia → manifestações clínicas
  • Acumulação de metabolitos de ácidos gordos:
    • Incapazes de progredir no processo de beta-oxidação, os metabolitos de AG podem acumular-se (particularmente nas mitocôndrias)
    • Alguns metabolitos podem ser tóxicos → disfunção mitocondrial → disfunção de tecidos e órgãos

Vídeos recomendados

03:37
Defects of Fatty Acid Oxidation

Apresentação Clínica

A apresentação e a gravidade variam dependendo do distúrbio. No entanto, existem sinais e sintomas comuns:

  • Sistémicos:
    • Febre
    • Pouco apetite
    • Má evolução estaturo-ponderal
  • Neurológicos:
    • Sonolência extrema
    • Alterações de comportamento
    • Humor irritável
    • Atraso intelectual
    • Encefalopatia
    • Convulsões
    • Neuropatia periférica
  • GI:
    • Náuseas e vómitos
    • Diarreia
  • Anormalidades hepáticas são comuns em bebés e crianças
    • Hepatomegalia
    • Disfunção hepática
  • Músculo:
    • Mialgia
    • A rabdomiólise pode ocorrer em crianças mais velhas e adultos jovens
  • Manifestações cardíacas:
    • A cardiomiopatia pode ser a apresentação inicial no período neonatal
    • Arritmia
  • Outros:
    • Hipoglicemia
    • Degeneração da retina

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

  • O rastreio neonatal (NBS, pela sigla em inglês) deteta a maioria dos casos em países desenvolvidos.
  • Confirmado com:
    • Perfil de acilcarnitina no plasma
    • Níveis de carnitina total e livre
    • O teste de DNA fornece o diagnóstico final
  • Avaliação laboratorial de suporte (pode variar de acordo com o distúrbio):
    • ↓ Glicose e cetonas (hipoglicemia não cetótica)
    • Acidose metabólica
    • ↑ Transaminases
    • ↑ Amónia
    • ↑ CK

Tratamento

As opções de tratamento comuns incluem:

  • Tratamento de emergência para uma descompensação: fluidos IV com dextrose
  • Modificação da dieta:
    • Evitar o jejum.
    • Lanchar alimentos com baixo teor de gordura.
    • Comer uma dieta rica em carbohidratos.
  • A suplementação pode ser útil em alguns distúrbios:
    • L-carnitina
    • Óleo de triglicerídeos de cadeia média e triheptanoína são terapias de substrato para distúrbios de oxidação de ácidos gordos de cadeia longa

Prognóstico

  • Os distúrbios de oxidação de ácidos gordos de cadeia longa estão associados a uma maior mortalidade:
    • LCHADD
    • VLCADD
    • CPT2D
    • CACTD
  • Indivíduos diagnosticados através do NBS (em oposição ao diagnóstico clínico) tendem a ter melhores resultados.

Comparação de Distúrbios de Oxidação de Ácidos Gordos (FAODs)

Tabela: Comparação de FAODs
Tipo Causa Apresentação clínica
Deficiência de transporte de carnitina (CTD)
  • Mutação em SLC22A5
  • Transportador defeituoso responsável por transportar a carnitina para as células (deficiência de carnitina nas células)
  • Dificuldade em transportar FAs para as mitocôndrias
  • Assintomático a letal
  • Encefalopatia
  • Disfunção hepática
  • Hiperamonemia
  • Fraqueza muscular esquelética
  • Hipoglicemia
  • Cardiomiopatia
Deficiência de carnitina-acilcarnitina translocase (CACTD)
  • Mutação em SLC25A20
  • Translocase de carnitina-acilcarnitina com defeito
  • Dificuldade em transportar FAs para as mitocôndrias
  • Convulsões
  • Hipoglicemia
  • Hepatomegalia
  • Hiperamonemia
  • Fraqueza muscular esquelética
  • Cardiomiopatia
  • Arritmia ventricular
  • Morte súbita infantil
Deficiência de carnitina palmitoiltransferase IA (CPT1AD)
  • Mutação em CPT1A
  • Defeito na enzima carnitina palmitoiltransferase 1
  • Dificuldade em transportar FAs para as mitocôndrias
  • Hipoglicemia
  • Disfunção/insuficiência hepática
  • Encefalopatia hepática
  • Níveis elevados de carnitina
Carnitina palmitoiltransferase II (CPT2D)
  • Mutação em CPT2
  • Defeito na enzima carnitina palmitoiltransferase 2
  • Dificuldade em transportar FA para as mitocôndrias
 Forma adulta leve a grave:
  • Intolerância ao exercício
  • Rabdomiólise
  • Insuficiência renal

Forma neonatal:
  • Hipotonia
  • Cardiomiopatia
  • Arritmia
  • Convulsão
  • Facies dismórfica
  • Cistos renais
  • Malformações cerebrais
  • Morte
Deficiência múltipla de acil-CoA desidrogenase (MADD)
  • Mutações em ETFA, ETFB, ETFDH
  • Defeito na cadeia de transporte de eletrões
  • Não pode aceitar eletrões de várias enzimas acil-CoA desidrogenase
  • Interrompe a beta-oxidação
 Início neonatal:
  • Anomalias congénitas
  • Características dismórficas
  • Cardiomiopatia
  • Morte

Início tardio:
  • Vómitos
  • Desidratação
  • Hipoglicemia
  • Acidose metabólica
  • Disfunção hepática
  • Miopatia do músculo esquelético
Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa (VLCADD)
  • Mutação em ACADVL
  • Níveis inadequados da enzima acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa
  • Incapaz de catalisar o passo inicial na beta-oxidação
  • Hipoglicemia
  • Letargia
  • Disfunção hepática
  • Cardiomiopatia
  • Miopatia esquelética
  • Rabdomiólise
  • Morte
Deficiência de 3-hidroxi acil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCHADD)
  • Mutações no gene HADHA
  • Níveis inadequados da enzima 3-hidroxi acil-CoA desidrogenase de cadeia longa
  • Incapaz de catalisar um passo na beta-oxidação
  • Letargia
  • Hipoglicemia
  • Hipotonia
  • Disfunção hepática
  • Colestase
  • Miopatia esquelética
  • Rabdomiólise
  • Neuropatia periférica
  • Retinopatia
  • Cardiomiopatia
  • Coma
  • Morte
Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCADD)
  • Mutação no ACADM
  • Níveis inadequados da enzima acil-CoA desidrogenase de cadeia média
  • Incapaz de catalisar um passo na beta-oxidação
  • Hipoglicemia
  • Disfunção hepática
  • Hiperamonemia
  • Letargia
  • Convulsões
  • Morte
Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCADD)
  • Mutações no ACADS
  • Deficiência na enzima acil-CoA desidrogenase de cadeia curta
  • Incapaz de catalisar um passo na beta-oxidação
 Assintomática
Deficiência de 3-hidroxi acil-CoA desidrogenase de cadeia curta (HADD)
  • Mutação em HADH
  • Deficiência na enzima 3-hidroxi acil-CoA desidrogenase
  • Incapaz de catalisar um passo na beta-oxidação
  • Hipoglicemia (hiperinsulinismo)
  • Convulsões
  • Atraso intelectual
AG: ácido gordo

Referências

  1. Merritt, J. L., MacLeod, E., Jurecka, A., Buhas, D., Dimmock, D., Fürhapter-Rieger, A., … & Vockley, J. (2020). Clinical manifestations and management of fatty acid oxidation disorders. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders, 21(4), 479–493. https://doi.org/10.1007/s11154-020-09568-3
  2. Merritt, J. L., Norris, M., & Kanungo, S. (2018). Fatty acid oxidation disorders. Annals of Translational Medicine, 6(24), 473. https://doi.org/10.21037/atm.2018.10.57
  3. Powell, D. W., & Elmunzer, B. J. (2023). Approach to the patient with diarrhea and malabsorption. In L. Goldman & A. I. Schafer (Eds.), Goldman-Cecil Medicine (26th ed., Vol. 1, pp. 860–870). Elsevier.
  4. Shekhawat, P. S., Matern, D., & Strauss, A. W. (2005). Fetal fatty acid oxidation disorders, their effect on maternal health and neonatal outcome: Impact of expanded newborn screening on their diagnosis and management. Pediatric Research, 57(5 Pt 2), 78–86. https://doi.org/10.1203/01.PDR.0000159631.63843.3E
  5. Vockley, J. (2023). Specific fatty acid oxidation disorders. In S. L. Kaplan (Section Ed.) & J. Kremen (Deputy Ed.), UpToDate. Wolters Kluwer. Retrieved April 13, 2025, from https://www.uptodate.com/contents/specific-fatty-acid-oxidation-disorders
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