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Trastornos del Metabolismo de los Ácidos Grasos

Los trastornos de oxidación de ácidos grasos son un grupo de afectaciones genéticas causadas por interrupciones en la beta-oxidación o en la ruta de transporte de carnitina. Estas interrupciones conducen a una incapacidad para metabolizar los ácidos grasos. Todos los tipos de trastornos de oxidación de ácidos grasos son autosómicos recesivos. Debido a la incapacidad del cuerpo para descomponer los ácidos grasos, estas grasas se acumulan en el hígado y otros órganos internos. La presentación clínica de cada trastorno varía, pero comúnmente incluyen hipoglucemia, cardiomiopatía, encefalopatía, convulsiones, miopatía y disfunción hepática. La evaluación en neonatos puede detectar estas enfermedades y, por lo general, se realiza la secuenciación del ADN para confirmar el diagnóstico. El tratamiento incluye cambios en la dieta o suplementos de los sustratos.

Última actualización: Jun 13, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

Los trastornos de la oxidación de ácidos grasos son errores congénitos del metabolismo que interrumpen la beta-oxidación mitocondrial o el transporte de ácidos grasos a través de la vía de transporte de carnitina.

Tipos y clasificación

  • Trastornos de la beta oxidación:
    • Deficiencia de acil-coenzima A (CoA) deshidrogenasa de cadena corta
    • Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media
    • Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga
    • Deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga
    • Deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa
    • Deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa
  • Trastornos del transporte de carnitina:
    • Deficiencia del transportador de carnitina
    • Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa tipo 1
    • Deficiencia de carnitina-acilcarnitina translocasa
    • Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa tipo 2
La carnitina transporta ácidos grasos entre el citosol y la matriz mitocondrial

La carnitina transporta ácidos grasos entre el citosol y la matriz mitocondrial. Los problemas con este proceso conducen a trastornos del metabolismo de los ácidos grasos.
CoA: coenzima A

Imagen: “Acyl-CoA from cytosol to the mitochondrial matrix” por Slagt. Licencia: CC0 1.0

Epidemiología

  • Incidencia: aproximadamente 1 en 5 000–10 000 nacidos vivos
  • La más común es la deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media
  • Todos son trastornos autosómicos recesivos
  • Afectan tanto a niños como a niñas

Fisiopatología

La fisiopatología exacta varía según la deficiencia, pero hay varias consecuencias generales al interrumpir el proceso de oxidación de ácidos grasos:

  • Reducción del suministro de energía:
    • Los ácidos grasos se metabolizan para obtener energía en múltiples tejidos, particularmente en estados de ayuno
    • Incapacidad para usar los ácidos grasos → el cuerpo usa reservas de glucosa reservadas normalmente para tejidos vitales (e.g., cerebro) → hipoglucemia
    • Algunos tejidos (e.g., músculo esquelético, corazón) usan ácidos grasos en el estado de alimentación → pérdida de esta fuente de energía → manifestaciones clínicas
  • Acumulación de metabolitos de ácidos grasos:
    • Al no poder progresar a través del proceso de oxidación beta, los metabolitos de ácidos grasos pueden acumularse (particularmente dentro de las mitocondrias)
    • Algunos metabolitos pueden ser tóxicos → disfunción mitocondrial → disfunción de tejidos y órganos

Presentación Clínica

La presentación y la gravedad varían según el trastorno. Sin embargo, hay signos y síntomas comunes:

  • Sistémicos:
    • Fiebre
    • Disminución del apetito
    • Trastornos en el desarrollo
  • Neurológicos:
    • Somnolencia extrema
    • Cambios en el comportamiento
    • Estado de ánimo irritable
    • Discapacidad intelectual
    • Encefalopatía
    • Convulsiones
    • Neuropatía periférica
  • Gastrointestinales:
    • Náuseas y vómitos
    • Diarrea
  • Las anomalías hepáticas son comunes en bebés y niños:
    • Hepatomegalia
    • Disfunción hepática
  • Musculares:
    • Mialgia
    • Rabdomiolisis que puede ocurrir en niños mayores y adultos jóvenes.
  • Cardíacos:
    • La miocardiopatía puede ser la presentación inicial en el período neonatal
    • Arritmia
  • Otros:
    • Hipoglucemia
    • Degeneración de la retina

Diagnóstico y Tratamiento

Diagnóstico

  • La evaluación neonatal detecta la mayoría de los casos en los países desarrollados.
  • Confirmado con:
    • Perfil de acilcarnitina en plasma
    • Niveles de carnitina total y libre
    • Las pruebas de ADN proporcionan el diagnóstico final
  • Evaluación de laboratorio de apoyo (puede variar según el trastorno):
    • ↓ Glucosa y cetonas (hipoglucemia no cetósica)
    • Acidosis metabólica
    • ↑ Transaminasas
    • ↑ Amoníaco
    • ↑ Creatina cinasa

Tratamiento

Las opciones de tratamiento más frecuente incluye:

  • Tratamiento de emergencia por descompensación: líquidos IV con dextrosa
  • Modificación dietética:
    • Evitar el ayuno
    • Merienda con alimentos bajos en grasa
    • Dieta alta en carbohidratos
  • La suplementación puede ser útil en algunos trastornos:
    • L-carnitina
    • El aceite de triglicéridos de cadena media y la triheptanoína son terapias de sustrato para los trastornos de oxidación de ácidos grasos de cadena larga

Pronóstico

  • Los trastornos de oxidación de ácidos grasos de cadena larga se asocian con una mayor mortalidad:
    • Deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga
    • Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga
    • Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa tipo 2
    • Deficiencia de carnitina-acilcarnitina translocasa
  • Las personas diagnosticadas a través de la evaluación neonatal (a diferencia de la evaluación clínica) tienden a tener mejores resultados.

Comparación de los Trastornos de Oxidación de Ácidos Grasos

Tabla: Comparación de los Trastornos de Oxidación de Ácidos Grasos
Tipo Causa Presentación clínica
Deficiencia en el transporte de la carnitina
  • Mutación en SLC22A5
  • Transportador defectuoso responsable de mover la carnitina a las células (deficiencia de carnitina en las células)
  • Dificultad para mover los ácidos grasos hacia las mitocondrias
  • Asintomático a letal
  • Encefalopatía
  • Disfunción hepática
  • Hiperamonemia
  • Debilidad del músculo esquelético
  • Hipoglucemia
  • Cardiomiopatía
Deficiencia de carnitina-acilcarnitina translocasa
  • Mutación en SLC25A20
  • Translocasa carnitina-acilcarnitina defectuosa
  • Dificultad para mover los ácidos grasos hacia las mitocondrias
  • Convulsiones
  • Hipoglucemia
  • Hepatomegalia
  • Hiperamonemia
  • Debilidad del músculo esquelético
  • Cardiomiopatía
  • Arritmia ventricular
  • Muerte súbita infantil
Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa IA
  • Mutación en CPT1A
  • Defecto en la enzima carnitina palmitoiltransferasa 1
  • Dificultad para mover los ácidos grasos hacia las mitocondrias
  • Hipoglucemia
  • Disfunción/insuficiencia hepática
  • Encefalopatía hepática
  • Niveles elevados de carnitina
Carnitina palmitoiltransferasa II
  • Mutación en CPT2
  • Defecto en la enzima carnitina palmitoiltransferasa 2
  • Dificultad para mover ácidos grasos a las mitocondrias
Forma adulta leve a grave:
  • Intolerancia al ejercicio
  • Rabdomiólisis
  • Insuficiencia renal

Forma neonatal:
  • Hipotonía
  • Cardiomiopatía
  • Arritmia
  • Convulsiones
  • Facies dismórficas
  • Quistes renales
  • Malformaciones cerebrales
  • Muerte
Deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa
  • Mutaciones en ETFA, ETFB, ETFDH
  • Defecto en la cadena de transporte de electrones
  • No puede aceptar electrones de varias enzimas acil-CoA deshidrogenasa
  • Interrumpe la beta-oxidación
Inicio neonatal:
  • Anomalías congénitas
  • Rasgos dismórficos
  • Cardiomiopatía
  • Muerte

Inicio tardío:
  • Vómitos
  • Deshidratación
  • Hipoglucemia
  • Acidosis metabólica
  • Disfunción hepática
  • Miopatía del músculo esquelético
Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga
  • Mutación en ACADVL
  • Niveles inadecuados de la enzima acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga
  • Incapaz de catalizar el paso inicial en la beta-oxidación
  • Hipoglucemia
  • Letargo
  • Disfunción hepática
  • Cardiomiopatía
  • Miopatía esquelética
  • Rabdomiólisis
  • Muerte
Deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga
  • Mutaciones en el gen HADHA
  • Niveles inadecuados de la enzima 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga
  • Incapaz de catalizar el paso en la beta-oxidación
  • Letargo
  • Hipoglucemia
  • Hipotonía
  • Disfunción hepática
  • Colestasis
  • Miopatía esquelética
  • Rabdomiólisis
  • Neuropatía periférica
  • Retinopatía
  • Cardiomiopatía
  • Coma
  • Muerte
Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media
  • Mutación en ACADM
  • Niveles inadecuados de la enzima acil-CoA deshidrogenasa de cadena media
  • Incapaz de catalizar el paso en la beta-oxidación
  • Hipoglucemia
  • Disfunción hepática
  • Hiperamonemia
  • Letargo
  • Convulsiones
  • Muerte
Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta
  • Mutaciones en ACADS
  • Deficiencia de la enzima acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta
  • Incapaz de catalizar el paso en la beta-oxidación
Asintomático
Deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena corta
  • Mutación en HADH
  • Deficiencia en la enzima 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa
  • Incapaz de catalizar el paso en la beta-oxidación
  • Hipoglucemia (hiperinsulinismo)
  • Convulsiones
  • Discapacidad intelectual
AG: ácido graso

Referencias

  1. Merritt, J. L., Norris, M., Kanungo, S. (2018). Fatty acid oxidation disorders. Annals of Translational Medicine 6(24):473. https://doi.org/10.21037/atm.2018.10.57 
  2. Merritt, J.L., Vockley, J. (2020). Overview of fatty acid oxidation disorders. UpToDate. Retrieved October 31, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-fatty-acid-oxidation-disorders
  3. Vockley, J. (2020). Specific fatty acid oxidation disorders. UpToDate. Retrieved October 31, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/specific-fatty-acid-oxidation-disorders
  4. Merritt, J.L., MacLeod, E., Jurecka, A. et al. (2020). Clinical manifestations and management of fatty acid oxidation disorders. Rev Endocr Metab Disord 21:479–493. https://doi.org/10.1007/s11154-020-09568-3 
  5. Shekhawat, P., Matern, D., Strauss, A. (2005). Fetal fatty acid oxidation disorders, their effect on maternal health and neonatal outcome: impact of expanded newborn screening on their diagnosis and management. Pediatr Res 57:78–86. https://doi.org/10.1203/01.PDR.0000159631.63843.3E
  6. Demczko, M. (2020). Beta-oxidation cycle disorders. MSD Manual Professional Version. Retrieved October 31, 2021, from https://www.merckmanuals.com/professional/pediatrics/inherited-disorders-of-metabolism/beta-oxidation-cycle-disorders#v25253815

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