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Distúrbios do Metabolismo de Ácidos Gordos

Os distúrbios de oxidação de ácidos gordos (FAODs) são um grupo de condições genéticas causadas por interrupções na beta-oxidação ou na via de transporte de carnitina. Essas interrupções levam a uma incapacidade de metabolizar os ácidos gordos. Todos os tipos de FAOD são autossómicos recessivos. Devido à incapacidade do corpo de quebrar os ácidos gordos, essas gorduras acumulam-se no fígado e em outros órgãos internos. As apresentações clínicas de cada distúrbio variam, mas geralmente incluem hipoglicemia, cardiomiopatia, encefalopatia, convulsões, miopatia e disfunção hepática. O rastreio neonatal pode detetar essas doenças, e geralmente é realizado o sequenciamento de DNA para confirmar o diagnóstico. O tratamento inclui mudanças na dieta ou suplementação com substratos.

Última atualização: 1 Jun, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

Distúrbios da oxidação de ácidos gordos são erros inatos do metabolismo que interrompem a beta-oxidação mitocondrial ou o transporte de ácidos gordos pela via de transporte da carnitina.

Tipos e classificação

  • Distúrbios da beta-oxidação:
    • Deficiência de acil-coenzima A (CoA) desidrogenase de cadeia curta (SCADD, pela sigla em inglês)
    • Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCADD, pela sigla em inglês)
    • Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa (VLCADD, pela sigla em inglês)
    • Deficiência de 3-hidroxi acil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCHADD, pela sigla em inglês)
    • Deficiência múltipla de acil-CoA desidrogenase (MADD, pela sigla em inglês)
    • Deficiência de 3-hidroxi acil-CoA desidrogenase (HADD, pela sigla em inglês)
  • Distúrbios do transporte de carnitina:
    • Deficiência do transportador de carnitina (CTD, pela sigla em inglês)
    • Deficiência de carnitina palmitoiltransferase tipo 1 (CPT1D, pela sigla em inglês)
    • Deficiência de carnitina-acilcarnitina translocase (CACTD, pela sigla em inglês)
    • Deficiência de carnitina palmitoiltransferase tipo 2 (CPT2D, pela sigla em inglês)
A carnitina transporta ácidos graxos entre o citosol e a matriz mitocondrial

A carnitina transporta ácidos gordos entre o citosol e a matriz mitocondrial. Problemas com este processo levam a distúrbios do metabolismo dos ácidos gordos.
CoA: coenzima A

Imagem: “Acyl-CoA from cytosol to the mitochondrial matrix”  por Slagt. Licença: CC0 1.0

Epidemiologia

  • Incidência: aproximadamente 1 em 5.000–10.000 nados vivos
  • O mais comum é o MCADD.
  • Todos autossómicos recessivos
  • Afeta meninos e meninas

Fisiopatologia

A fisiopatologia exata varia dependendo da deficiência, mas há algumas consequências gerais da interrupção do processo de oxidação de ácidos gordos:

  • Redução do fornecimento de energia:
    • Os ácidos gordos (FAs) são metabolizados para energia em vários tecidos, particularmente num estado de jejum.
    • Incapacidade de usar AGs → o corpo usa os stocks de glicose normalmente reservados para os tecidos vitais (por exemplo, cérebro) → hipoglicemia
    • Alguns tecidos (por exemplo, músculo esquelético, coração) usam AG num estado alimentado → perda dessa fonte de energia → manifestações clínicas
  • Acumulação de metabolitos de ácidos gordos:
    • Incapazes de progredir no processo de beta-oxidação, os metabolitos de AG podem acumular-se (particularmente nas mitocôndrias)
    • Alguns metabolitos podem ser tóxicos → disfunção mitocondrial → disfunção de tecidos e órgãos

Apresentação Clínica

A apresentação e a gravidade variam dependendo do distúrbio. No entanto, existem sinais e sintomas comuns:

  • Sistémicos:
    • Febre
    • Pouco apetite
    • Má evolução estaturo-ponderal
  • Neurológicos:
    • Sonolência extrema
    • Alterações de comportamento
    • Humor irritável
    • Atraso intelectual
    • Encefalopatia
    • Convulsões
    • Neuropatia periférica
  • GI:
    • Náuseas e vómitos
    • Diarreia
  • Anormalidades hepáticas são comuns em bebés e crianças
    • Hepatomegalia
    • Disfunção hepática
  • Músculo:
    • Mialgia
    • A rabdomiólise pode ocorrer em crianças mais velhas e adultos jovens
  • Manifestações cardíacas:
    • A cardiomiopatia pode ser a apresentação inicial no período neonatal
    • Arritmia
  • Outros:
    • Hipoglicemia
    • Degeneração da retina

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

  • O rastreio neonatal (NBS, pela sigla em inglês) deteta a maioria dos casos em países desenvolvidos.
  • Confirmado com:
    • Perfil de acilcarnitina no plasma
    • Níveis de carnitina total e livre
    • O teste de DNA fornece o diagnóstico final
  • Avaliação laboratorial de suporte (pode variar de acordo com o distúrbio):
    • ↓ Glicose e cetonas (hipoglicemia não cetótica)
    • Acidose metabólica
    • ↑ Transaminases
    • ↑ Amónia
    • ↑ CK

Tratamento

As opções de tratamento comuns incluem:

  • Tratamento de emergência para uma descompensação: fluidos IV com dextrose
  • Modificação da dieta:
    • Evitar o jejum.
    • Lanchar alimentos com baixo teor de gordura.
    • Comer uma dieta rica em carbohidratos.
  • A suplementação pode ser útil em alguns distúrbios:
    • L-carnitina
    • Óleo de triglicerídeos de cadeia média e triheptanoína são terapias de substrato para distúrbios de oxidação de ácidos gordos de cadeia longa

Prognóstico

  • Os distúrbios de oxidação de ácidos gordos de cadeia longa estão associados a uma maior mortalidade:
    • LCHADD
    • VLCADD
    • CPT2D
    • CACTD
  • Indivíduos diagnosticados através do NBS (em oposição ao diagnóstico clínico) tendem a ter melhores resultados.

Comparação de Distúrbios de Oxidação de Ácidos Gordos (FAODs)

Tabela: Comparação de FAODs
Tipo Causa Apresentação clínica
Deficiência de transporte de carnitina (CTD)
  • Mutação em SLC22A5
  • Transportador defeituoso responsável por transportar a carnitina para as células (deficiência de carnitina nas células)
  • Dificuldade em transportar FAs para as mitocôndrias
  • Assintomático a letal
  • Encefalopatia
  • Disfunção hepática
  • Hiperamonemia
  • Fraqueza muscular esquelética
  • Hipoglicemia
  • Cardiomiopatia
Deficiência de carnitina-acilcarnitina translocase (CACTD)
  • Mutação em SLC25A20
  • Translocase de carnitina-acilcarnitina com defeito
  • Dificuldade em transportar FAs para as mitocôndrias
  • Convulsões
  • Hipoglicemia
  • Hepatomegalia
  • Hiperamonemia
  • Fraqueza muscular esquelética
  • Cardiomiopatia
  • Arritmia ventricular
  • Morte súbita infantil
Deficiência de carnitina palmitoiltransferase IA (CPT1AD)
  • Mutação em CPT1A
  • Defeito na enzima carnitina palmitoiltransferase 1
  • Dificuldade em transportar FAs para as mitocôndrias
  • Hipoglicemia
  • Disfunção/insuficiência hepática
  • Encefalopatia hepática
  • Níveis elevados de carnitina
Carnitina palmitoiltransferase II (CPT2D)
  • Mutação em CPT2
  • Defeito na enzima carnitina palmitoiltransferase 2
  • Dificuldade em transportar FA para as mitocôndrias
Forma adulta leve a grave:
  • Intolerância ao exercício
  • Rabdomiólise
  • Insuficiência renal

Forma neonatal:
  • Hipotonia
  • Cardiomiopatia
  • Arritmia
  • Convulsão
  • Facies dismórfica
  • Cistos renais
  • Malformações cerebrais
  • Morte
Deficiência múltipla de acil-CoA desidrogenase (MADD)
  • Mutações em ETFA, ETFB, ETFDH
  • Defeito na cadeia de transporte de eletrões
  • Não pode aceitar eletrões de várias enzimas acil-CoA desidrogenase
  • Interrompe a beta-oxidação
Início neonatal:
  • Anomalias congénitas
  • Características dismórficas
  • Cardiomiopatia
  • Morte

Início tardio:
  • Vómitos
  • Desidratação
  • Hipoglicemia
  • Acidose metabólica
  • Disfunção hepática
  • Miopatia do músculo esquelético
Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa (VLCADD)
  • Mutação em ACADVL
  • Níveis inadequados da enzima acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa
  • Incapaz de catalisar o passo inicial na beta-oxidação
  • Hipoglicemia
  • Letargia
  • Disfunção hepática
  • Cardiomiopatia
  • Miopatia esquelética
  • Rabdomiólise
  • Morte
Deficiência de 3-hidroxi acil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCHADD)
  • Mutações no gene HADHA
  • Níveis inadequados da enzima 3-hidroxi acil-CoA desidrogenase de cadeia longa
  • Incapaz de catalisar um passo na beta-oxidação
  • Letargia
  • Hipoglicemia
  • Hipotonia
  • Disfunção hepática
  • Colestase
  • Miopatia esquelética
  • Rabdomiólise
  • Neuropatia periférica
  • Retinopatia
  • Cardiomiopatia
  • Coma
  • Morte
Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCADD)
  • Mutação no ACADM
  • Níveis inadequados da enzima acil-CoA desidrogenase de cadeia média
  • Incapaz de catalisar um passo na beta-oxidação
  • Hipoglicemia
  • Disfunção hepática
  • Hiperamonemia
  • Letargia
  • Convulsões
  • Morte
Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCADD)
  • Mutações no ACADS
  • Deficiência na enzima acil-CoA desidrogenase de cadeia curta
  • Incapaz de catalisar um passo na beta-oxidação
Assintomática
Deficiência de 3-hidroxi acil-CoA desidrogenase de cadeia curta (HADD)
  • Mutação em HADH
  • Deficiência na enzima 3-hidroxi acil-CoA desidrogenase
  • Incapaz de catalisar um passo na beta-oxidação
  • Hipoglicemia (hiperinsulinismo)
  • Convulsões
  • Atraso intelectual
AG: ácido gordo

Referências

  1. Merritt, J. L., Norris, M., Kanungo, S. (2018). Fatty acid oxidation disorders. Annals of Translational Medicine 6(24):473. https://doi.org/10.21037/atm.2018.10.57 
  2. Merritt, J.L., Vockley, J. (2020). Overview of fatty acid oxidation disorders. UpToDate. Retrieved October 31, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-fatty-acid-oxidation-disorders
  3. Vockley, J. (2020). Specific fatty acid oxidation disorders. UpToDate. Retrieved October 31, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/specific-fatty-acid-oxidation-disorders
  4. Merritt, J.L., MacLeod, E., Jurecka, A. et al. (2020). Clinical manifestations and management of fatty acid oxidation disorders. Rev Endocr Metab Disord 21:479–493. https://doi.org/10.1007/s11154-020-09568-3 
  5. Shekhawat, P., Matern, D., Strauss, A. (2005). Fetal fatty acid oxidation disorders, their effect on maternal health and neonatal outcome: impact of expanded newborn screening on their diagnosis and management. Pediatr Res 57:78–86. https://doi.org/10.1203/01.PDR.0000159631.63843.3E
  6. Demczko, M. (2020). Beta-oxidation cycle disorders. MSD Manual Professional Version. Retrieved October 31, 2021, from https://www.merckmanuals.com/professional/pediatrics/inherited-disorders-of-metabolism/beta-oxidation-cycle-disorders#v25253815

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