Cancro da Tiroide

Descrição Geral

Definição

O cancro da tiroide é um tumor maligno que surge das células da glândula tiroideia, nomeadamente células foliculares da tiroide (carcinomas papilares, foliculares e anaplásicos), células C produtoras de calcitonina (carcinomas medulares), linfócitos e/ou elementos estromais e vasculares.

Epidemiologia

• Nos Estados Unidos:
  • O cancro da tiroide é responsável por 1% dos novos diagnósticos de cancro anualmente.
  • A incidência aumentou nos últimos 30 anos, mas a mortalidade não se alterou.
• O pico de incidência depende do tipo de cancro
• Ligeira predominância no sexo feminino

Etiologia

• Fatores genéticos:
  • Mutações “driver”:
    • Conjunto de mutações genéticas encontradas em diferentes tipos de cancro da tiroide (por exemplo, carcinoma papilar da tiroide (CPT): mutações BRAF e RET)
    • A maioria está envolvida na via do recetor tirosina quinase (RTK).
  • História familiar:
    • História familiar de cancro da tiroide (em familares de primeiro grau)
    • História familiar de síndrome de cancro da tiroide (polipose familiar, síndrome de Cowden, MEN2)
• Fatores ambientais:
  • Radiação ionizante:
    • Leva a mutações de ADN, sobretudo durante as primeiras 2 décadas de vida
    • Observado nas pessoas expostas à radiação das bombas atómicas em Hiroshima e Nagasaki e do acidente nuclear em Chernobyl
  • Défice de iodo: maior frequência de carcinoma folicular

Fisiopatologia

Origens e lesões precursoras

• A maioria dos cancros da tiroide são derivados de:
  • Células foliculares da tiroide (carcinomas papilares, foliculares, anaplásicos)
  • Células C parafoliculares (carcinoma medular)
• Os tipos raros surgem de:
  • Tecido linfóide (linfoma)
  • Estroma ou tecido conjuntivo (sarcoma)
• Lesões precursoras reconhecidas:
  • Microcarcinoma papilar → CPT
  • Neoplasia não invasiva da tiroide com características nucleares semelhantes a papilares → variante folicular encapsulada invasiva do CPT
  • Adenoma folicular não funcionante → carcinoma folicular

Patogénese

• Carcinoma papilar da tiroide:
  • Reorganizações a envolver RET e NTRK1 (observado em aproximadamente 5%):
    • Genes de fusão que codificam RTK constitutivamente ativo
    • Leva ao desenvolvimento neoplásico
  • Mutações de ganho de função no BRAF:
    • BRAF codifica uma serina-treonina quinase
    • BRAF V600E: mutação mais comum
    • Observados nos CPTs com recorrência, crescimento invasivo e extensão extratiroideia
    • Não encontrados no carcinoma folicular da tiroide
    • Também encontrados noutros tipos de cancros (por exemplo, melanoma, cancro do cólon)
• Carcinoma folicular da tiroide:
  • Mutações de ganho de função em RAS:
    • Os marcadores de diferenciação tiroideia (como tiroglobulina e peroxidase) são expressos, levando ao crescimento folicular.
    • Encontrados em até 40% dos adenomas foliculares e em até 50% dos carcinomas foliculares
  • Gene de fusão PAX8 – PPARG:
    • A translocação resulta na fusão de PAX8 (um fator de transcrição da tiroide) e do recetor gama 1 ativado por proliferador de peroxissoma (PPARG).
    • Efeito: inibição da diferenciação celular e ↑ crescimento celular
  • Mutações de ganho de função de PIK3CA
• Carcinoma anaplásico (indiferenciado) e pouco diferenciado:
  • Pode surgir da desdiferenciação de carcinoma papilar ou folicular da tiroide (maior carga mutacional)
  • Mutação TP53 → redução da apoptose celular
  • As mutações CTNNB1 e TERT (codifica a telomerase) parecem ter um comportamento agressivo contra o cancro.
• Carcinoma medular da tiroide:
  • A maioria é esporádico
  • 25% são familiares (associados à síndrome MEN2: transmissão autossómica dominante) e envolvem o proto-oncogene RET

Apresentação Clínica

Características gerais

• Inicialmente apresenta-se de forma assintomática ou com um nódulo tiroideu indolor no pescoço:
  • Pode ser na tiroide ou um nódulo linfático cervical
  • Progride para uma lesão sensível ou dolorosa à medida que a doença avança
• Podem ocorrer sintomas de hipotiroidismo/hipertiroidismo.
• Sintomas associados à invasão local:
  • Fixação da traqueia
  • Lesão do nervo recorrente laríngeo → rouquidão
  • Invasão do nervo simpático cervical → síndrome de Horner
  • Compressão esofágica → disfagia e odinofagia
• Metástases:
  • Metástase pulmonar → tosse, dispneia
  • Metástase cerebral → défices neurológicos, convulsões
  • Metástase óssea → dor óssea, fraturas patológicas
  • Fígado → enzimas hepáticas anormais

Carcinomas raros

• Carcinoma de células de Hürthle:
  • Apresentação semelhante à do carcinoma folicular (nódulo da tiroide), mas diferencia-se pela sua tendência em disseminar-se pelo sistema linfático
  • Histologia: + oncócitos (células eosinofílicas com citoplasma abundante)
• Linfoma:
  • A maioria são linfomas de células B.
  • Associado à tiroidite de Hashimoto
• Sarcoma: tumor agressivo, com fraca resposta à quimioterapia
• Metástases de neoplasia do rim, mama, melanoma e cólon

Diagnóstico

Exames iniciais

• Os exames são direcionados pelos sinais e sintomas de apresentação.
• Habitualmente, a abordagem diagnóstica baseia-se na investigação detalhada dos nódulos da tiroide.
• Hormona estimuladora da tiroide (TSH): normal/↑ TSH ou ↓ TSH
  • ↓ TSH: Avaliar hipertiroidismo e determinar se nódulo funcionante (quente), não funcionante (frio) ou nódulo indeterminado na cintigrafia da tiroide.
  • Em ambos os resultados de TSH normal/↑ e TSH ↓: correlacionar com ecografia
• Ecografia da tiroide:
  • Achados de nódulos suspeitos:
    • Composição: nódulo sólido
    • Ecogenicidade: hipoecogénico
    • Forma: mais alto do que largo
    • Focos ecogénicos: microcalcificações ou calcificações periféricas com extrusão de tecido mole
    • Margem: bordos irregulares e/ou com extensão extratiroideia
  • Outros achados ecográficos suspeitos:
    • Localização subcapsular adjacente ao nervo recorrente laríngeo ou traqueia
    • Nódulos linfáticos cervicais anormais
    • Vascularização central
    • Crescimento documentado

Biópsia aspirativa com agulha fina

• Nódulos ≥ 1 cm e:
  • TSH elevada/normal + achados ecográficos suspeitos
  • TSH baixa + achados ecográficos suspeitos + nódulos frios ou indeterminados
• Nódulos de grandes dimensões, ≥ 1,5 cm
• Nódulo da tiroide de qualquer tamanho com fatores de risco:
  • Idade jovem
  • História familiar de cancro da tiroide
  • Polipose adenomatosa familiar (PAF) ou outras síndromes associadas
  • História de radiação
• Nódulos linfáticos suspeitos na biópsia

Exames pós-diagnóstico

Devem ser obtidos outros exames após o diagnóstico:

• Análises laboratoriais:
  • Tiroglobulina sérica (carcinoma diferenciado da tiroide)
  • Calcitonina e antigénio carcinoembrionário (CEA) (carcinoma medular da tiroide)
• Análise de DNA com pesquisa de mutação da linha germinativa RET:
  • Para carcinoma medular da tiroide
  • RET+ ou desconhecido:
    • Cálcio sérico: avaliação para hiperparatiroidismo (componente do MEN2A)
    • Metanefrinas plasmáticas fracionadas: avaliação laboratorial para feocromocitoma (componente de MEN2A e B)
  • Se o paciente inicial for positivo, deve ser apurada a sua história familiar e iniciar a investigação diagnóstica.
• Imagiologia:
  • Ecografia do pescoço:
    • Pesquisa de envolvimento de nódulos linfáticos cervicais
    • Direciona a necessidade e a extensão do esvaziamento cervical
  • Avaliação de outros sintomas e metástases à distância:
    • Raio-x do tórax
    • Ressonância magnética
    • TAC
    • Cintigrafia óssea

Tratamento e Prognóstico

Carcinoma diferenciado da tiroide

• Incluir carcinomas papilares e foliculares da tiroide
• Cirurgia:
  • Lobectomia tiroideia:
    • Tumor <1 cm sem nódulos linfáticos ou extensão extratiroideia
    • Tumor de 1–4 cm sem nódulos linfáticos ou extensão extratiroideia (sem outros fatores de risco e/ou decisão do paciente)
    • Microcarcinoma papilar multifocal (<5 focos)
    • Sem história anterior de radiação da cabeça e pescoço
    • Sem história familiar de cancro da tiroide
    • Sem alterações no lobo contralateral
  • Tiroidectomia total (esvaziamento do pescoço conforme indicado):
    • Tumor 1–4 cm sem gânglios linfáticos ou extensão extratiroideia
    • Tumor ≥ 4 cm com metástases ou extensão extratiroideia
    • Microcarcinoma papilar multifocal (> 5 focos)
    • Qualquer tamanho de tumor, com história de radiação da cabeça e pescoço, história familiar de cancro da tiroide
    • Achados ecográficos anormais no lobo contralateral
• Complicações cirúrgicas:
  • Hipoparatiroidismo (remoção da glândula paratiroide) → ↓ cálcio
  • Lesão do nervo recorrente laríngeo
  • Hemorragia
• Avaliação pós-cirurgia:
  • Fatores com risco intermédio a alto de persistência e recorrência do cancro:
    • Invasão microscópica ou macroscópica
    • Nódulo linfático cervical ou metástase à distância
    • Histologia agressiva ou com invasão vascular
    • Resseção incompleta com evidência de doença residual
    • Microcarcinoma papilar multifocal com extensão e mutação BRAF V600E
    • Tiroglobulina pós-operatória elevada (Tg)
  • Tg sérica:
    • Obter doseamento ≥ 4 semanas depois (é esperado um valor muito baixo após a tiroidectomia +/– ablação com radioiodo)
    • Baixo risco de recorrência se os níveis de Tg indetetáveis
    • Valores elevados: Avaliar com ecografia do pescoço para determinar se a cirurgia foi concluída.
    • ↑ Nível: Considerar também metástases e recorrência.
• Terapêutica de iodo radioativo:
  • Ablação do tecido tiroideu remanescente (residual e metastático)
  • Administrado a pacientes com risco intermédio a alto de doença persistente e recorrente
• Levotiroxina:
  • Terapêutica de substituição tiroideia e supressora de hormonas tiroideias
  • Supressão da TSH:
    • Necessária porque a TSH é um fator de crescimento para as células da tiroide
    • A meta de TSH depende da extensão da doença e do risco de recorrência.
    • Se doença de alto risco: meta de TSH <0,1 mU/L
• Outros tratamentos:
  • Radioterapia externa: em tumores inoperáveis ou metástases ósseas dolorosas
  • Terapêutica com inibidor de quinase
  • Quimioterapia (por exemplo, doxorrubicina)
• Vigilância (frequência dependente dos achados/resultados):
  • Exame objetivo
  • Tg sérica
  • TSH sérica e testes de função tiroideia
  • Ecografia do pescoço e outros exames de imagem (tomografia computadorizada de corpo inteiro, tomografia computadorizada conforme indicado)

Carcinoma anaplásico da tiroide

• Cirurgia:
  • Frequentemente não realizado, pois doença avançada aquando do diagnóstico
  • Se tumor localizado operável ou localmente avançado: tiroidectomia total com esvaziamento cervical e outros métodos adjuvantes
• Radioterapia: adjuvante (pós-cirurgia) ou tratamento primário para doença inoperável
• Inibidores de quinase e/ou quimioterapia
• Cuidados paliativos: componente importante, pois a progressão da doença é rápida
• Sem indicação de terapêutica com iodo radioativo
• Levotiroxina:
  • Para substituição da tiroide (naqueles submetidos à tiroidectomia)
  • Supressão de TSH não necessária.
• Vigilância:
  • Monitorização com TAC (pescoço, tórax, abdómen e pélvis) a cada 3 meses durante os primeiros 2 anos (se houver resposta inicial ao tratamento).
  • A PET deteta doença não evidente na TAC.

Carcinoma medular da tiroide

• Cirurgia:
  • Tiroidectomia total (com esvaziamento cervical)
  • No MEN2 (hiperparatiroidismo e/ou feocromocitoma): Realizar cirurgia adicional (por exemplo, adrenalectomia) conforme indicado.
• Inibidores de quinase e/ou quimioterapia: no cancro medular da tiroide metastático progressivo
• Sem indicação de terapêutica com iodo radioativo
• Levotiroxina:
  • Terapêutica de reposição da tiroide (supressão da TSH não necessária, pois as células C não respondem à TSH)
  • Não reduz o risco de recorrência
• Avaliação pós-cirurgia:
  • Calcitonina sérica e CEA: resultados normais após a cirurgia indicam um prognóstico muito bom.
  • ↑ Níveis: marcador de doença residual ou recorrente
• Vigilância (frequência dependente de achados/resultados):
  • Exame objetivo
  • Calcitonina sérica e CEA
  • Ecografia do pescoço (outros exames de imagem conforme indicado)

Prognóstico

• Depende do tipo de cancro e extensão da doença
• De 2010 a 2016 nos Estados Unidos (taxa de sobrevivência de 5 anos):
  • Papilar:
    • Geral: próximo de 100%
    • Metástases à distância: 76%
  • Folicular:
    • Geral: 98%
    • Metástases à distância: 64%
  • Medular:
    • Geral: 89%
    • Metástases à distância: 38%
  • Anaplásico:
    • Geral: 7%
    • Metástases à distância: 3%

Relevância Clínica

• Nódulos da tiroide: crescimento desordenado das células da tiroide, com formação de uma massa glandular: os nódulos, a maioria dos quais benignos, são detetados no exame objetivo ou achados acidentalmente em exames de imagem. A investigação diagnóstica inclui o doseamento da TSH e ecografia, seguidos por exame de captação de iodo radioativo (RAIU)/cintigrafia da tiroide se hipertiroidismo. A biópsia é recomendada nos pacientes com achados ecográficos suspeitos de malignidade, nódulos frios na cintigrafia da tiroide, nódulos de grandes dimensões (geralmente,> 1,5 cm) e presença de fatores de risco para malignidade. O tratamento depende dos achados da patologia.
• Tiroidite de Hashimoto: também chamada como tiroidite linfocítica crónica: corresponde à causa mais comum de hipotiroidismo nas regiões com aporte suficiente de iodo. É uma doença autoimune que leva à destruição das células da tiroide e à insuficiência tiroideia. Pode apresentar-se com um bócio indolor (nos estadios mais avançados a glândula encontra-se atrófica). Os exames laboratoriais revelam uma TSH elevada, T₄ livre baixa e presença de anticorpos contra tiroglobulina e peroxidase. O tratamento baseia-se na terapêutica de reposição tiroideia para toda a vida.
• Hipotiroidismo: condição caracterizada pelo défice de hormonas tiroideias. O défice de iodo e a tiroidite de Hashimoto são as 2 principais etiologias. As características clínicas refletem os efeitos da diminuição da função orgânica e da diminuição da taxa metabólica. Os exames laboratoriais revelam uma TSH elevada e níveis baixos de T₄ livre. O tratamento é feito com levotiroxina.
• Hipertiroidismo: condição provocada pela produção acentuada e libertação das hormonas tiroideias T₃ e T₄. A doença de Graves é a causa mais comum de hipertiroidismo. As manifestações devem-se principalmente ao aumento da taxa metabólica e à hiperatividade do sistema nervoso simpático. Os exames laboratoriais revelam uma TSH baixa e T₄L elevada. O tratamento depende da condição subjacente.
• Bócio: aumento anormal da glândula da tiroide, que ocorre em quadros de hipotiroidismo, hipertiroidismo ou eutiroidismo: o bócio pode apresentar-se com uma tiroide difusamente aumentada ou multinodular. Os exames de diagnóstico incluem testes da função tiroideia e pesquisa de anticorpos da tiroide. Os exames de imagem ajudam na orientação diagnóstica, na presença de características preocupantes. As opções de tratamento englobam vigilância, farmacoterapia, cirurgia e ablação com iodo, dependendo dos achados.
• Síndrome MEN2: A MEN2 é uma condição autossómica dominante, que envolve o proto-oncogene RET. Existem 2 síndromes: a MEN2A inclui o carcinoma medular da tiroide, feocromocitoma e hiperparatiroidismo; a MEN2B inclui o carcinoma medular da tiroide, feocromocitoma, hábito marfanóide, neuromas da mucosa e ganglioneuromatose do intestino.