Cancro da Mama

Descrição Geral

Epidemiologia

• O cancro da mama é a neoplasia mais comum em mulheres.
• Representa 29% de todas as doenças malignas em mulheres nos Estados Unidos
• Incidência: 125 casos por 100.000 mulheres
• O risco aumenta com a idade, sendo que 90% dos casos ocorrem em mulheres com > 40 anos
• O cancro da mama masculino é responsável por < 1% do total de casos.
• Uma importante causa de morte em mulheres:
  • Estados Unidos: a 2ª principal causa de mortes relacionadas com o cancro
  • Países em desenvolvimento: a principal causa de mortes relacionadas com o cancro
• A deteção precoce e a melhoria do tratamento reduziram as taxas de mortalidade.

Fatores de risco

Fatores de risco não modificáveis:

• História familiar:
  • Cancro da mama em familiares de 1º ou 2º grau (mãe, avó, irmã)
  • Descendência judaica Ashkenazi
• Influência hormonal: exposição hormonal prolongada devido a menarca precoce e/ou menopausa tardia
• Mutações genéticas (exemplos):
  • BRCA1 (no cromossoma 17q)
  • BRCA2 (no cromossoma 13q)
  • p53 (no cromossoma 17)
• Aumento da idade
• Cancro da mama no lado contralateral

Fatores de risco modificáveis:

• Fatores do estilo de vida que aumentam o risco:
  • Dieta rica em gordura
  • Obesidade (especialmente após a menopausa)
  • Abuso de álcool significativo
  • Tabagismo
• Influência hormonal que aumenta o risco:
  • Idade avançada do 1º parto (> 30 anos)
  • Nuliparidade
  • Terapêutica de reposição hormonal após a menopausa (> 5 anos)
• Influência hormonal que diminui o risco: amamentação durante, pelo menos, 6 meses

Mnemónicas:

“BReast-CAncer 1 and 2” (Cancro da mama 1 e 2) = Os genes mutados são o BRCA1 e BRCA2.

Classificação histológica

Não invasivos:

• Carcinoma ductal in situ (CDIS)
• Carcinoma lobular in situ (CLIS)

Invasivo:

• Ductal invasivo (o mais comum)
• Lobular invasivo
• Ductal/lobular
• Mucinoso/coloide
• Tubular
• Medular
• Micropapilar

Outras formas clínicas:

• Doença de Paget da mama
• Carcinoma inflamatório

Classificação molecular

Com base na expressão de:

• Recetores de estrogénio (ERs, pela sigla em inglês)
• Recetores de progesterona (PRs, pela sigla em inglês)
• Recetor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2)
• Regulador/proteína da proliferação celular (Ki-67)

Tipos moleculares:

• Luminal A:
  • ER positivo, HER2 negativo
  • PR positivo, Ki-67 baixo (baixa proliferação)
  • Prognóstico favorável
• Luminal B:
  • ER positivo, HER2 negativo/positivo
  • PR positivo, Ki-67 elevado (alta proliferação)
  • Pior prognóstico que o luminal A
• HER2 amplificado:
  • Sobre-expressão do HER2
  • ER negativo, PR negativo
  • Cresce mais rápido que os cancros luminais
• Cancro da mama do tipo basal ou triplo-negativo (TNBCs, pela sigla em inglês):
  • Negativo para ER, PR e HER2
  • Mais comum em mulheres afro-americanas

Fisiopatologia

Cancro da mama familiar

• 25%–30% dos cancros da mama estão associados a genes de suscetibilidade.
• Genes supressores tumorais:
  • Genes de suscetibilidade com maior importância para o cancro da mama familiar
  • Hereditariedade de risco autossómica dominante, que ocorre com mutações de perda de função
• Mutações dos genes supressores tumorais:
  • Mutações BRCA1 (no cromossoma 17q21) e BRCA2 (no cromossoma 13q12.3) (cancro familiar da mama e ovário):
    • 80%–90% dos cancros da mama familiares associados a um único gene
    • População de risco: história familiar pesada, certos grupos étnicos (descendência judaica Ashkenazi)
    • Associado a uma neoplasia pouco diferenciada
  • TP53 (síndrome de Li-Fraumeni)
  • PTEN (síndrome de Cowden)
  • STK11 (síndrome de Peutz-Jeghers)
  • CDH1 (síndrome do carcinoma gástrico difuso hereditário)
  • PALPB2 (cancro da mama hereditário)
• Quando os genes supressores tumorais funcionam normalmente induzem a paragem do ciclo celular e a reparação do ácido desoxirribonucleico (ADN) quando este se encontra danificado.
• Perda da função dos genes supressores tumorais → ↑ dano ao ADN → ↑ mutações oncogénicas

Cancro da mama esporádico

• Progressão do tumor:
  • O cancro da mama ocorre a partir da transformação maligna de células epiteliais secretoras que formam o epitélio mamário normal (2 camadas):
    • Camada mio-epitelial basal
    • Camada epitelial luminal
  • Mutações genéticas precoces causam a substituição do epitélio por proliferação.
  • Eventos genéticos adicionais + sinalização hormonal → crescimento excessivo e anormal (hiperplasia, lesão(ões) precursora(s)) → carcinoma in situ → carcinoma ductal eventualmente invasivo
  • A morfologia e o comportamento clínico dependem do tipo molecular.
• No tipo luminal (ER positivo/HER2 negativo):
  • Até 65% das neoplasias mamárias
  • Exposição ao estrogénio (fator principal):
    • ↑ Fatores de crescimento (por exemplo, fator de crescimento transformador ɑ)
    • Estimula a proliferação das células epiteliais (puberdade, menstruação, gravidez), aumentando o risco de transformação maligna
    • ↑ Idade e ↑ exposição ao estrogénio por mais ciclos menstruais ocorridos → ↑ risco de cancro da mama
  • Lesões precursoras ER-positivas: atipia plana e hiperplasias ductal e lobular atípicas (mais associada ao luminal A)
• No tipo HER2-positivo/amplificado:
  • Até 20% dos cancros da mama
  • Associado à amplificação do gene HER2 (cromossoma 17q)
  • HER2 (também denominado ERBB2): proteína que promove a proliferação e impede a apoptose
  • Costumava ter um desfecho desfavorável, mas com a terapêutica biológica (trastuzumab), o prognóstico melhorou
  • Sem lesão precursora definida
• Nos TNBCs:
  • 15% dos cancros da mama
  • Do tipo basal: possuem marcadores que caracterizam as células mio-epiteliais basais
  • Associados a instabilidade genómica causada por defeitos na reparação do ADN
  • Possível lesão precursora: células com mutações TP53

Apresentação Clínica

Achados clínicos

Em regiões com rastreio do cancro da mama estabelecido: A maioria dos casos de cancro é diagnosticada com uma mamografia anormal.

Sintomas:

• A doente sente um nódulo/massa.
• Alterações da pele (pele em casca de laranja, eritema, espessamento)
• Alterações nos mamilos (aparência, corrimento)

Sinais:

• Massa firme ou dura com margens mal definidas, fixa ou imóvel (por si só não é suficiente para distinguir a malignidade)
• Localização:
  • Maior frequência: quadrante superior externo (50% dos casos)
  • Menor frequência: quadrante inferior interno (5%)
• É possível que seja multifocal/múltiplos focos no mesmo quadrante
• É possível que tenha diferentes quadrantes das mamas afetados (multicêntrico)
• A mama contralateral também é afetada pelo tumor em 5%–10% casos

Metastização

• A apresentação depende do(s) órgão(s) envolvido(s)
• Locais mais comuns:
  • Osso (dor nas costas ou no membro inferior)
  • Fígado (icterícia, dor abdominal, náuseas, exames para avaliação hepática anormais)
  • Pulmões (dispneia, tosse, imagiologia torácica anormal)

Cancro da Mama Não Invasivo

CDIS

• Proliferação de células citologicamente malignas dentro do sistema ductal mamário, sem invasão do estroma circundante
• ⅓ desenvolve cancro invasivo em 5 anos
• Frequentemente detetado na mamografia

CLIS

• Proliferação de células malignas dentro dos lóbulos, crescendo sem coesão
• Geralmente observam-se anéis de células de sinete positivos para mucina
• A perda da adesão celular também é observada (por disfunção da E-caderina)
• Raramente com calcificações (incidência não alterada pela mamografia)

Comparação do CDIS versus CLIS

Cancro da Mama Invasivo

Carcinoma ductal invasivo

• Cancro da mama invasivo mais comum (76% de todos os carcinomas da mama)
• Maioritariamente unilateral
• Aparência macroscópica:
  • Massa firme, fibrosa, “dura como pedra” com uma forma estrelada e irregular
  • Muitas vezes com um tamanho de 2-3 cm
• Achados microscópicos (pontuação histológica de Nottingham):
  • Bem diferenciado (grau 1): padrão tubular/cribriforme, núcleos uniformes e pequenos, baixa taxa proliferativa
  • Moderadamente diferenciado (grau 2): células em aglomerados ou células invasivas únicas, polimorfismo nuclear, + figuras mitóticas
  • Pouco diferenciado (grau 3): ninho com padrão irregular, grandes núcleos irregulares, alta taxa proliferativa

Carcinoma lobular invasivo

• 2º cancro da mama invasivo mais comum (5%–10% )
• Aparência macroscópica:
  • Pode não formar uma massa
  • Difícil de palpar ou detetar por mamografia
• Achados microscópicos:
  • Células tumorais invasivas não coesas (muitas vezes com células em anel de sinete)
  • Coloração com E-caderina (negativa no carcinoma lobular invasivo): ajuda a distinguir do carcinoma ductal invasivo
• Padrão metastático: envolve o peritoneu, retroperitoneu, leptomeninges, ovários/útero e trato gastrointestinal
• Mutações heterozigóticas da linha germinativa no CDH1: aumento do risco de carcinoma lobular

Carcinoma tubular

• ≤ 2% dos cancros da mama invasivos
• Achados microscópicos: túbulos bem delimitados; associa-se ao CDIS de baixo grau
• Bom prognóstico, metastização rara

Carcinoma mucinoso/coloide

• 1%–2% dos cancros da mama invasivos
• Mais comum em doentes idosas
• Prognóstico favorável
• Aparência macroscópica: consistência em gelatina mole, circunscrita e de cor azul-cinza pálido
• Achados microscópicos: aglomerados de células tumorais em “lagos” de mucina

Carcinoma medular

• Encontrado mais frequentemente nos carcinomas associados ao BRCA1
• Ocorre em doentes mais jovens
• Melhor prognóstico do que outros carcinomas pouco diferenciados
• Achados microscópicos:
  • Bem circunscrito, com áreas de necrose e hemorragia
  • Camadas de células grandes, núcleos pleomórficos com nucléolos proeminentes
  • Infiltrado linfoplasmocitário relevante

Carcinoma micropapilar

• Cancro raro, mas agressivo
• Altamente propenso à invasão linfovascular e metastização ganglionar
• Achados microscópicos: Aglomerados de células flutuam dentro de um espaço estromal vazio.

Doença de Paget da mama

• 1%–4% dos casos
• Aparência:
  • Manchas mamilares unilaterais eczematosas e eritematosas e retração do mamilo
  • Em > 50%, uma massa palpável está presente (muitas vezes carcinoma invasivo, ER negativo e sobre-expressão de HER2)
• Quando não têm uma massa: A maioria tem CDIS.
• Células de Paget: células grandes, redondas e malignas da epiderme

Carcinoma inflamatório

• Caracterizado pela invasão linfovascular na derme pelas células tumorais
• Aparência:
  • Eritema e espessamento da pele da mama
  • Pele em casca de laranja (peau d’orange).
• Mau prognóstico

Diagnóstico

Avaliação clínica e de diagnóstico

• Exame mamário
• Mamografia de rastreio:
  • O rastreio pode ser oferecido a partir dos 40 anos.
  • Sinais de um achado maligno:
    • Massa ou densidade dos tecidos moles
    • Microcalcificações em grupos
    • Massa espiculada de alta densidade (mais específica para cancro invasivo)
  • A presença de um nódulo mamário com uma mamografia negativa necessita de investigação adicional.
• Ecografia:
  • Exame complementar à mamografia
  • Benefícios
    • Ausência de exposição a radiação
    • Diferencia lesões sólidas (como um fibroadenoma benigno ou cancro) de lesões quísticas cheias de líquido (como um quisto benigno)
  • Desvantagens: muito operador dependente, não adequada para rastreio isoladamente
  • Sinais de achado maligno:
    • Calcificações internas
    • Hipoecoico
    • Sombras
    • Margens espiculadas
• Ressonância magnética (RM):
  • Rastreio em mulheres com alto risco de cancro da mama
  • Benefícios: alto contraste de tecidos moles, sensibilidade muito alta
  • Desvantagens: baixa especificidade, não deteta microcalcificações
  • Sinais de achado maligno:
    • Massa espiculada
    • Realce dos septos internos
    • Realce interno heterogéneo
• Biópsia (confirma o diagnóstico):
  • Aspiração por agulha fina: amostra pequena, com uma taxa de falso-negativo de 10%
  • Biópsia por agulha grossa (recomendada): amostra maior e permite realizar testes imuno-histoquímicos

Avaliações após o diagnóstico

• Avaliação do recetor no cancro da mama:
  • Quando o cancro é confirmado, deve ser determinada a expressão do recetor ER/PR:
    • Se > 1% das células tumorais apresentam positividade na coloração (em imuno-histoquímica ou IHQ) para ER/PR → recetor hormonal positivo
    • Nos carcinomas ER/PR-positivos é adequada a realização de terapêutica endócrina → melhor prognóstico
  • Sobre-expressão do recetor HER2:
    • Detetado por IHQ ou hibridização in situ com fluorescência (FISH)
    • HER2 positivo → tratamento com trastuzumab (anticorpo HER2)
• Imagiologia adicional (para cancro da mama metastático):
  • Cintigrafia óssea: para doentes com dor óssea ou fosfatase alcalina elevada
  • Tomografia computorizada (TC) de tórax: para doentes com sintomas pulmonares
  • TC ou RM abdomino-pélvica: para doentes com dor e/ou exame objetivo anormal, enzimas hepáticas/fosfatase alcalina elevadas
  • Tomografia por emissão de positrões-TC (PET-TC): para pesquisa de metástases no corpo inteiro (estádio III ou superior)
• Marcadores tumorais:
  • CA 15-3, CA 27.29 e antigéneo carcino-embrionário (CEA)
  • Os marcadores bioquímicos não são específicos para a recidiva do cancro da mama.
  • Utilizados para monitorizar a resposta ao tratamento em doentes com doença metastática
• Testes genéticos:
  • A United States Preventive Services Task Force recomenda o uso de ferramentas aprovadas para a avaliação do risco familiar, para o seguinte:
    • Uma história pessoal ou familiar de cancro da mama, ovário, trompa ou peritoneu
    • Descendência de grupos associados a mutações BRCA1 ou 2
    • Uma avaliação com resultado positivo indica a necessidade de aconselhamento e testes genéticos.
  • Outros grupos de especialistas têm recomendações variáveis.

Estadiamento

Visão geral do estadiamento do cancro da mama

• Baseado na 8ª edição do American Joint Committee on Cancer (AJCC) e na Union for International Cancer Control (UICC)
• Inclui o sistema de estadiamento de tumor, gânglio, metástase (TNM) e incorpora fatores biológicos para estadiamento de prognóstico
• Informações incluídas no estadiamento:
  • Tumor
  • Gânglio
  • Metastização
  • Presença/ausência de ER
  • Presença/ausência de PR
  • Presença/ausência de HER2
  • Grau histológico
  • Pontuação de recorrência (Oncotype Dx) considerada
• Os grupos por estadiamento anatómico dependem do TNM.
• Grupos por estadiamento prognóstico:
  • Dependem do TNM, ER/PR/HER2, grau
  • Sistema de estadiamento prognóstico primário para aquelas que recebem tratamento neoadjuvante ou aquelas que não são submetidas a cirurgia

Estadiamento TNM

Categorias

• Cancro da mama não metastático em estádio inicial: estádio I, IIA, um subconjunto do estádio IIB (T2N1)
• Cancro da mama não metastático localmente avançado: subconjunto do estádio IIB (T3N0), estádio IIIA–IIIC
• Cancro da mama metastático: estádio IV

Tratamento e Prognóstico

CDIS

• Cirurgia: cirurgia conservadora de mama (por exemplo, tumorectomia) ou mastectomia
• A radioterapia (RT) é considerada naquelas com alto risco de recorrência
• Terapêutica endócrina nos CDIS ER-positivo (por 5 anos):
  • Tamoxifeno:
    • Antagonista dos ER
    • É uma opção em todas as mulheres
  • Inibidores da aromatase (por exemplo, anastrozol):
    • Inativa a aromatase, reduzindo a conversão periférica de androgénios em estrogénios
    • Alternativa em mulheres na pós-menopausa

Cancro num estadio inicial

• Cirurgia:
  • Cirurgia conservadora ou mastectomia
  • A avaliação dos gânglios axilares é realizada com biópsia do gânglio sentinela (se positiva, é feita disseção axilar)
• RT na maioria dos casos (se for feita uma cirurgia conservadora e para aquelas com risco de recorrência local)
• Terapêutica adjuvante ou sistémica administrada além da cirurgia:
  • Terapêutica endócrina:
    • Para doentes positivas para recetores hormonais (ER/PR)
    • Inibidores da aromatase ou tamoxifeno
  • Terapêutica dirigida ao HER2:
    • Para cancros HER2-positivos
    • Trastuzumab +/- pertuzumab
  • Quimioterapia (doxorrubicina + ciclofosfamida, depois paclitaxel):
    • Para TNBCs (≥ 0,5 cm)
    • Para cancros HER2-positivos (> 1 cm)
    • Para cancros positivos para recetores hormonais (com características de alto risco: tamanho ≥ 2 cm, + gânglios linfáticos, lesões de alto grau)

Cancro da mama localmente avançado

• Terapêutica sistémica neoadjuvante:
  • Terapêutica dirigida ao HER2 + quimioterapia: para cancro HER2-positivo
  • Quimioterapia administrada em primeiro lugar para cancro com recetor hormonal positivo
  • Quimioterapia administrada para TNBCs
• A cirurgia (cirurgia conservadora ou mastectomia + avaliação ganglionar) vem depois da terapêutica neoadjuvante.
• Terapêutica adjuvante:
  • Recomendada quando não foi realizada terapêutica neoadjuvante (princípios semelhantes aos do cancro em estadio inicial)
  • Para quem fez terapêutica neoadjuvante:
    • Continuar, conforme indicado, a terapêutica endócrina ou terapêutica dirigida ao HER2
    • A utilização de quimioterapia é ditada pelo estado clínico e pelas características do tumor.
• RT

Cancro da mama metastático

• Terapêutica sistémica:
  • Inibidores da aromatase com/sem quimioterapia para cancro ER-positivo
  • Trastuzumab com quimioterapia para cancro HER2-positivo
  • Quimioterapia para cancros com recetores-negativos
  • Imunoterapia (inibidores do checkpoint imunológico)
• RT para paliação

Prognóstico

• Sobrevida em 10 anos:
  • Estádio 0 (DCIS): 97%
  • Estádio I: 87%
  • Estádio II: 65%
  • Estádio III: 40%
  • Estádio IV: 5%
• Com metastização à distância, não há cura.

Diagnóstico Diferencial

• Fibroadenoma: tumores da mama benignos que surgem em mulheres jovens. O diagnóstico baseia-se no achado clínico de uma massa móvel e indolor. Alguns fibroadenomas são assintomáticos, pequenos e devem ser tratados de forma conservadora. Outros fibroadenomas crescem rapidamente, são sintomáticos e devem ser removidos cirurgicamente.
• Necrose gorda da mama: patologia benigna causada por traumatismo mamário, que pode passar despercebida, onde existe necrose e calcificação dos adipócitos. As doentes podem apresentar uma massa sólida e indolor com ou sem alterações na pele. A necrose gorda da mama pode mimetizar uma doença maligna e o diagnóstico definitivo é com imagiologia e biópsia.
• Mastite: inflamação do tecido da glândula mamária que pode ser lactacional ou não lactacional. A mastite é mais comum em mulheres em idade fértil. As doentes apresentam geralmente febre alta, arrepios, fadiga, mal-estar e mialgia. Os analgésicos e os antibióticos são administrados como parte do tratamento.
• Abcesso mamário: uma massa mamária associada à mastite. O abcesso mamário apresenta-se como uma massa unilateral e flutuante, associada a febre e uma mama dolorosa, eritematosa e edemaciada. A história clínica, o exame objetivo e a aspiração por agulha (revelando conteúdo purulento) ajudam a diferenciar um abcesso mamário. O tratamento inclui incisão e drenagem, com antibióticos.
• Papilomas intraductais: crescimento anormal do estroma e do epitélio dentro dos ductos mamários, com uma configuração papilar. A apresentação mais caraterística é a secreção mamilar hemorrágica ou serosa. A biópsia por agulha grossa confirma o diagnóstico.
• Quisto mamário simples: massas redondas ou ovais cheias de líquido provenientes da unidade lobular do ducto terminal. Um quisto é sentido como uma massa palpável que pode causar dor. A ecografia mostra um quisto como uma massa anecoica bem circunscrita, sem componentes sólidos.