Agamaglobulinemia ligada ao X

Epidemiologia e Fisiopatologia

Epidemiologia

• 1:200.000 nados vivos
• 1:100.000 recém-nascidos do sexo masculino
• Ocorre mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente em meninos devido ao padrão de hereditariedade recessivo ligado ao X
• Sem predisposição étnica

Etiologia

• O distúrbio recessivo ligado ao X mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum em homens; as mulheres são geralmente portadoras assintomáticas:
  • Os homens têm um cariótipo XY e possuem apenas 1 cromossoma X.
  • As mulheres precisariam de 2 cromossomas X afetados para desenvolver a doença.
• Causada por uma mutação no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics da tirosina cinase de Bruton (Btk, pela sigla em inglês) (esta mutação inibe a maturação das células B em células pré-B)
• 30% – 50% dos casos são devidos a hereditariedade genética familiar.
• 50% – 70% dos casos são devidos a mutações espontâneas.

Fisiopatologia

• Mutações no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics Btk impedem a maturação normal das células B de linfócitos pró-B em pré-B.
• As células B maduras não se formam e as cadeias leves de imunoglobulina não podem ser produzidas, embora possam ser encontradas cadeias pesadas livres no citoplasma.
• Resulta na ausência quase completa de imunogamaglobulina ( Ig Ig X-linked Agammaglobulinemia)
• A resposta da imunidade humoral não é funcional (com imunidade mediada por células T normal).
• Os doentes são propensos a desenvolver infeções graves e até fatais durante a primeira infância, especialmente por bactérias encapsuladas.

Apresentação Clínica

• As crianças são assintomáticas até os 6-9 meses de idade, quando a proteção imunológica materna ( IgG IgG The major immunoglobulin isotype class in normal human serum. There are several isotype subclasses of igg, for example, igg1, igg2a, and igg2b. Hypersensitivity Pneumonitis) anteriormente fornecida pela placenta Placenta A highly vascularized mammalian fetal-maternal organ and major site of transport of oxygen, nutrients, and fetal waste products. It includes a fetal portion (chorionic villi) derived from trophoblasts and a maternal portion (decidua) derived from the uterine endometrium. The placenta produces an array of steroid, protein and peptide hormones (placental hormones). Placenta, Umbilical Cord, and Amniotic Cavity diminui.
• Apresenta-se como infeções recorrentes, tais como:
  • Pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia
  • Otite média
  • Celulite
  • Conjuntivite
  • Faringite
  • Bronquite
  • Sinusite
• Os doentes estão em risco especialmente aumentado de infeções recorrentes por:
  • Bactérias encapsuladas, como
    • Streptococcus Streptococcus Streptococcus is one of the two medically important genera of gram-positive cocci, the other being Staphylococcus. Streptococci are identified as different species on blood agar on the basis of their hemolytic pattern and sensitivity to optochin and bacitracin. There are many pathogenic species of streptococci, including S. pyogenes, S. agalactiae, S. pneumoniae, and the viridans streptococci. Streptococcus pneumoniae
    • Haemophilus influenzae Haemophilus Influenzae A species of Haemophilus found on the mucous membranes of humans and a variety of animals. The species is further divided into biotypes I through viii. Haemophilus
    • Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Short filamentous organism of the genus mycoplasma, which binds firmly to the cells of the respiratory epithelium. It is one of the etiologic agents of non-viral primary atypical pneumonia in man. Mycoplasma
  • Vírus, como:
    • Vírus da hepatite
    • Enterovírus
  • Infeções parasitárias, como Giardia Giardia A genus of flagellate intestinal eukaryotes parasitic in various vertebrates, including humans. Characteristics include the presence of four pairs of flagella arising from a complicated system of axonemes and cysts that are ellipsoidal to ovoidal in shape. Nitroimidazoles lamblia
• O exame mostra hipoplasia linfoide ou gânglios linfáticos, amígdalas, placas de Peyer e apêndice rudimentares.

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

• A suspeita é baseada na história de infeções recorrentes durante a infância, principalmente no trato respiratório.
• A citometria de fluxo mostra:
  • Ausência completa ou redução significativa de células B circulantes determinada pelos marcadores de células B CD19 e CD20
  • Ausência de plasmócitos em todo o corpo
  • Níveis baixos de todas as classes de anticorpos, incluindo IgG IgG The major immunoglobulin isotype class in normal human serum. There are several isotype subclasses of igg, for example, igg1, igg2a, and igg2b. Hypersensitivity Pneumonitis, IgA IgA Represents 15-20% of the human serum immunoglobulins, mostly as the 4-chain polymer in humans or dimer in other mammals. Secretory iga is the main immunoglobulin in secretions. Immunoglobulins: Types and Functions, IgM IgM A class of immunoglobulin bearing mu chains (immunoglobulin mu-chains). Igm can fix complement. The name comes from its high molecular weight and originally being called a macroglobulin. Immunoglobulins: Types and Functions, IgE IgE An immunoglobulin associated with mast cells. Overexpression has been associated with allergic hypersensitivity. Immunoglobulins: Types and Functions e IgD IgD An immunoglobulin which accounts for less than 1% of plasma immunoglobulin. It is found on the membrane of many circulating B lymphocytes. Immunoglobulins: Types and Functions
  • Níveis normais a altos de células T
• O teste genético é usado para confirmar o diagnóstico e identificar a mutação Btk específica.

Tratamento

• Não há cura, mas o tratamento pode aumentar a expectativa de vida e a qualidade de vida do doente.
• Consiste principalmente em terapêutica de reposição de imunoglobulina ( IVIG IVIG Dermatomyositis, pela sigla em inglês) semanal ou mensal ao longo da vida.
• Os antibióticos profiláticos são administrados para prevenir infeções.
• As vacinas vivas estão contraindicadas (aumenta o risco de poliomielite relacionada com a vacina)

Diagnóstico Diferencial

As seguintes condições são diagnósticos diferenciais da agamaglobulinemia ligada ao X.

• Agamaglobulinemia autossómica recessiva ou dominante: forma rara de imunodeficiência primária caracterizada por ausência completa ou quase completa de imunoglobulinas, que leva a disfunção imunológica variável e infeções bacterianas frequentes/recorrentes. O teste genético molecular é necessário para determinar o defeito genético causador.
• Imunodeficiência comum variável (ICV): tipo de imunodeficiência primária caracterizada por redução dos níveis séricos de imunoglobulinas IgG IgG The major immunoglobulin isotype class in normal human serum. There are several isotype subclasses of igg, for example, igg1, igg2a, and igg2b. Hypersensitivity Pneumonitis, IgA IgA Represents 15-20% of the human serum immunoglobulins, mostly as the 4-chain polymer in humans or dimer in other mammals. Secretory iga is the main immunoglobulin in secretions. Immunoglobulins: Types and Functions e IgM IgM A class of immunoglobulin bearing mu chains (immunoglobulin mu-chains). Igm can fix complement. The name comes from its high molecular weight and originally being called a macroglobulin. Immunoglobulins: Types and Functions. As causas subjacentes da ICV são amplamente desconhecidas. Doentes com esta condição são propensos a infeções no trato gastrointestinal e nos tratos respiratórios superior e inferior e têm maior risco de desenvolver doenças autoimunes, granulomatosas e neoplásicas.
• Síndrome de hiper IgM IgM A class of immunoglobulin bearing mu chains (immunoglobulin mu-chains). Igm can fix complement. The name comes from its high molecular weight and originally being called a macroglobulin. Immunoglobulins: Types and Functions: distúrbio causado por uma mutação ligada ao X no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics ligante CD40 CD40 Members of the tumor necrosis factor receptor superfamily with specificity for CD40 ligand. They are found on mature B-lymphocytes, some epithelial cells; and lymphoid dendritic cells. Evidence suggests that CD40-dependent activation of B-cells is important for generation of memory B-cells within the germinal centers. Mutations in the CD40 antigen gene result in hyper-igm immunodeficiency syndrome, type 3. Signaling of the receptor occurs through its association with tnf receptor-associated factors. Hyper-IgM Syndrome, que resulta numa sinalização alterada entre os linfócitos B e T. A apresentação é leve e muitas vezes só se apresenta mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome tarde na vida através infeções oportunistas e desregulação imunológica de eosinófilos IgE IgE An immunoglobulin associated with mast cells. Overexpression has been associated with allergic hypersensitivity. Immunoglobulins: Types and Functions, células B, células NK e proliferação e ativação de células T CD8+.
• Imunodeficiência combinada severa ( SCID SCID Severe combined immunodeficiency (SCID), also called “bubble boy disease,” is a rare genetic disorder in which the development of functional B and T cells is disturbed due to several genetic mutations that result in reduced or absent immune function. Severe Combined Immunodeficiency (SCID), pela sigla em inglês): a forma mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome grave de imunodeficiência primária. A SCID SCID Severe combined immunodeficiency (SCID), also called “bubble boy disease,” is a rare genetic disorder in which the development of functional B and T cells is disturbed due to several genetic mutations that result in reduced or absent immune function. Severe Combined Immunodeficiency (SCID) é um distúrbio genético que envolve um defeito na resposta dos anticorpos devido tanto ao envolvimento direto de linfócitos B, como à ativação inadequada de linfócitos B pela presença de células T auxiliares não funcionais. Apresenta-se como infeções oportunistas graves e recorrentes e é diagnosticada por PCR PCR Polymerase chain reaction (PCR) is a technique that amplifies DNA fragments exponentially for analysis. The process is highly specific, allowing for the targeting of specific genomic sequences, even with minuscule sample amounts. The PCR cycles multiple times through 3 phases: denaturation of the template DNA, annealing of a specific primer to the individual DNA strands, and synthesis/elongation of new DNA molecules. Polymerase Chain Reaction (PCR) quantitativa e citometria de fluxo
• Ataxia Ataxia Impairment of the ability to perform smoothly coordinated voluntary movements. This condition may affect the limbs, trunk, eyes, pharynx, larynx, and other structures. Ataxia may result from impaired sensory or motor function. Sensory ataxia may result from posterior column injury or peripheral nerve diseases. Motor ataxia may be associated with cerebellar diseases; cerebral cortex diseases; thalamic diseases; basal ganglia diseases; injury to the red nucleus; and other conditions. Ataxia-telangiectasia telangiectasia Telangiectasia Permanent dilation of preexisting blood vessels creating small focal red lesions, most commonly in the skin or mucous membranes. It is characterized by the prominence of skin blood vessels, such as vascular spiders. Chronic Venous Insufficiency: distúrbio autossómico recessivo raro caracterizado pela associação de imunodeficiência combinada severa, desenvolvimento tumoral e alterações neurológicas. Apresenta-se como ataxia Ataxia Impairment of the ability to perform smoothly coordinated voluntary movements. This condition may affect the limbs, trunk, eyes, pharynx, larynx, and other structures. Ataxia may result from impaired sensory or motor function. Sensory ataxia may result from posterior column injury or peripheral nerve diseases. Motor ataxia may be associated with cerebellar diseases; cerebral cortex diseases; thalamic diseases; basal ganglia diseases; injury to the red nucleus; and other conditions. Ataxia-telangiectasia da marcha, apraxia Apraxia A group of cognitive disorders characterized by the inability to perform previously learned skills that cannot be attributed to deficits of motor or sensory function. The two major subtypes of this condition are ideomotor and ideational apraxia, which refers to loss of the ability to mentally formulate the processes involved with performing an action. For example, dressing apraxia may result from an inability to mentally formulate the act of placing clothes on the body. Apraxias are generally associated with lesions of the dominant parietal lobe and supramarginal gyrus. Cranial Nerve Palsies, movimentos anormais, telangiectasia Telangiectasia Permanent dilation of preexisting blood vessels creating small focal red lesions, most commonly in the skin or mucous membranes. It is characterized by the prominence of skin blood vessels, such as vascular spiders. Chronic Venous Insufficiency, infeções pulmonares recorrentes e maior risco de linfoma, leucemia e carcinoma gástrico