Síndromes Mielodisplásicas

Descrição Geral

Definição

As síndromes mielodisplásicas (SMD) são doenças clonais da medula óssea caracterizadas pela presença de precursores medulares displásicos imaturos e citopenias periféricas. A Organização Mundial de Saúde (OMS) publicou uma atualização em 2022, na qual passou a designar as síndromes mielodisplásicas por “neoplasias mielodisplásicas (SMD)”.

Epidemiologia

• A incidência aumenta significativamente com a idade.
• Idade média de apresentação: aproximadamente 70 anos
• Incidência anual nos Estados Unidos:
  • 1–5 casos por 100.000
  • Indivíduos > 70 anos: 20 casos por 100.000
• Homens > mulheres

Etiologia

• Primário ou idiopático
• Secundário (exposição a fatores que causam danos cromossómicos):
  • Tratamento, após neoplasia, com agentes alquilantes (com ou sem radioterapia)
  • Tratamento prévio com inibidores da topoisomerase II Topoisomerase II DNA topoisomerases that catalyze ATP-dependent breakage of both strands of DNA, passage of the unbroken strands through the breaks, and rejoining of the broken strands. These enzymes bring about relaxation of the supercoiled DNA and resolution of a knotted circular DNA duplex. Fluoroquinolones (antraciclina ou ectoposídeo)
  • Exposição prévia a certos produtos químicos:
    • Benzeno
    • Inseticidas, herbicidas, fungicidas
    • Tabaco
  • Alterações genéticas hereditárias (e.g., trissomia 21, trissomia 8, anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types de Fanconi, ataxia-telangiectasia Ataxia-telangiectasia Ataxia-telangiectasia, also known as Louis-Bar syndrome, is a neurocutaneous syndrome, which involves multiple systems but mainly affects the neurological system. Ataxia-telangiectasia is an autosomal recessive genetic disorder caused by a mutation in the ATM gene (ATM serine/threonine kinase or the ataxia-telangiectasia mutated gene). Ataxia-telangiectasia)
  • Hematopoiese clonal de potencial indeterminado
  • Condições hematológicas (e.g., anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types aplástica, policitemia vera, hemoglobinúria paroxística noturna, neutropenia Neutropenia Neutrophils are an important component of the immune system and play a significant role in the eradication of infections. Low numbers of circulating neutrophils, referred to as neutropenia, predispose the body to recurrent infections or sepsis, though patients can also be asymptomatic. Neutropenia congénita)
  • Predisposição familiar (distúrbios plaquetários congénitos)

Fisiopatologia

A maioria das SMD são atribuídas a deleções e translocações cromossómicas, ou mutações genéticas.

• Alterações cromossómicas:
  • Deleção do cromossoma 5 (del(5q)):
    • A mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum (15% dos casos)
    • Mulheres > Homens
    • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types com plaquetas normais ou ↑
  • Envolvimento do cromossoma 7:
    • Monossomia 7 (-7) ou deleção do braço longo do cromossoma 7 (del(7q)) :
    • 10% dos doentes com SMD de novo
  • Trissomia 8: < 10% dos doentes
  • Deleção do cromossoma 20 (del(20q)): < 5% dos casos
  • Perda do cromossoma Y
• Mutações genéticas:
  • Os genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure afetados estão envolvidos em:
    • Splicing de RNA RNA A polynucleotide consisting essentially of chains with a repeating backbone of phosphate and ribose units to which nitrogenous bases are attached. RNA is unique among biological macromolecules in that it can encode genetic information, serve as an abundant structural component of cells, and also possesses catalytic activity. RNA Types and Structure mensageiro ( mRNA mRNA RNA sequences that serve as templates for protein synthesis. Bacterial mRNAs are generally primary transcripts in that they do not require post-transcriptional processing. Eukaryotic mRNA is synthesized in the nucleus and must be exported to the cytoplasm for translation. Most eukaryotic mRNAs have a sequence of polyadenylic acid at the 3′ end, referred to as the poly(a) tail. The function of this tail is not known for certain, but it may play a role in the export of mature mRNA from the nucleus as well as in helping stabilize some mRNA molecules by retarding their degradation in the cytoplasm. RNA Types and Structure)
    • Metilação de ADN
    • Modificação da cromatina
    • Fatores de transcrição (mutação de perda de função do RUNX1)
  • Mutação de perda de função do TP53 (< 10% dos casos)

Apresentação Clínica

• Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types ( mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum):
  • Fadiga
  • Dispneia
  • Taquicardia ou sinais de insuficiência cardíaca
• Leucopenia (↓ Contagem leucocitária, disfunção leucocitária):
  • Febre
  • Infeção bacteriana recorrente (a pele é mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome afetada)
• Trombocitopenia:
  • Hematomas fáceis
  • Hemorragia gengival
  • Petéquias
• Sintomas de doença autoimune: aproximadamente 25% dos doentes (e.g., artrite reumatoide, psoríase)
• α-talassemia adquirida (devido à presença anormal de hemoglobina H)
• Doença de pele: síndrome de Sweet (dermatose neutrofílica febril aguda)

Diagnóstico

Características diagnósticas

• Citopenia em pelo menos 1 linhagem sanguínea
• ≥ 10% de células nucleadas com displasia (diferenciação desordenada) em pelo menos 1 linhagem
• < 20% de blastos no sangue e medula óssea
• Achados citogenéticos ou moleculares característicos
• Sem evidência de uma causa alternativa

Avaliação diagnóstica

• História clínica:
  • Uso de álcool e drogas
  • Fármacos
  • Exposição a produtos químicos tóxicos
  • Quimioterapia prévia ou exposição à radiação
• Hemograma:
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types macrocítica: ↑ MCV, ↓ Hb Hb The oxygen-carrying proteins of erythrocytes. They are found in all vertebrates and some invertebrates. The number of globin subunits in the hemoglobin quaternary structure differs between species. Structures range from monomeric to a variety of multimeric arrangements. Gas Exchange
  • Trombocitopenia: ↓ plaquetas
  • Leucopenia: ↓ WBC
  • Neutrófilos imaturos circulantes: mielócitos, promielócitos, mieloblastos
• Esfregaço de sangue periférico:
  • Eritrócitos: macrócitos, sideroblastos em anel, células de formato irregular
  • Leucócitos: neutrófilos displásicos e hipossegmentados (alteração pseudo-Pelger-Huët)
  • Plaquetas: trombocitopenia
• Biópsia de medula óssea (Coloração de Wright-Giemsa e de ferro):
  • Medula óssea hipercelular
  • Células displásicas em 1 ou mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome linhagens
  • Mieloblastos aumentados (< 20% para diferenciar da LMA)
  • Sideroblastos em anel
  • Mielofibrose de vários graus
• Cariótipo da medula óssea
• Análise citogenética:
  • Estudos de microarrays para pesquisa de alterações genómicas
  • FISH FISH A type of in situ hybridization in which target sequences are stained with fluorescent dye so their location and size can be determined using fluorescence microscopy. This staining is sufficiently distinct that the hybridization signal can be seen both in metaphase spreads and in interphase nuclei. Chromosome Testing para pesquisa de alterações cromossómicas
  • PCR PCR Polymerase chain reaction (PCR) is a technique that amplifies DNA fragments exponentially for analysis. The process is highly specific, allowing for the targeting of specific genomic sequences, even with minuscule sample amounts. The PCR cycles multiple times through 3 phases: denaturation of the template DNA, annealing of a specific primer to the individual DNA strands, and synthesis/elongation of new DNA molecules. Polymerase Chain Reaction (PCR) para pesquisa de rearranjos genéticos

Classificação

Após a confirmação da SMD, os doentes são categorizados com base na 5.ª edição da Classificação de Tumores Hematolinfóides da OMS, publicada em 2022.

A classificação é baseada em:

• Linha(s) displásica(s): o número de linhagens hematopoiéticas afetadas pela displasia.
• Número de citopenias:
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types: Hb Hb The oxygen-carrying proteins of erythrocytes. They are found in all vertebrates and some invertebrates. The number of globin subunits in the hemoglobin quaternary structure differs between species. Structures range from monomeric to a variety of multimeric arrangements. Gas Exchange < 10 g/dL
  • Leucopenia: contagem absoluta de neutrófilos < 1,8 × 10⁹/L
  • Trombocitopenia: contagem de plaquetas < 100 × 10⁹/L
• Percentagem de blastos no sangue e na medula óssea
• Percentagem de sideroblastos em anel
• Achados citogenéticos (e.g., del(5q) isolado)
• Achados moleculares (e.g., SF3B1, TP53, ASXL1)

Tipos:

• < 5% de blastos na medula óssea:
  • SMD com displasia de linhagem única (SLD, pela sigla em inglês): displasia numa linhagem celular, sem anomalias genéticas significativas.
  • SMD com displasia de linhagem múltipla ( MLD MLD Metachromatic leukodystrophy (MLD) is an inherited lysosomal storage disorder that affects myelin in the brain and spinal cord. Genetic mutations result in the creation of a dysfunctional arylsulfatase a (arsa) enzyme, which is unable to break down cerebroside sulfate. The accumulation of this metabolite results in permanent damage to oligodendroglial and schwann cells (myelin). Metachromatic Leukodystrophy, pela sigla em inglês): displasia em ≥ 2 linhagens.
  • SMD com mutação SF3B1:
    • Anteriormente denominada MDS MDS Myelodysplastic syndromes (MDS) are a group of clonal neoplasms with maturation defects characterized by dysplasia, cytopenia, and immature bone marrow precursors. Myelodysplastic syndromes can be idiopathic, or secondary to various injurious exposures such as cytotoxic chemotherapy, ionizing radiation, or environmental toxins. Myelodysplastic Syndromes com sideroblastos em anel
    • SMD-SLD com mutação SF3B1: sideroblastos em anel ≥ 5%, limitados a uma linhagem.
    • SMD-MLD com mutação SF3B1: sideroblastos em anel ≥ 5%, displasia em múltiplas linhagens.
    • SMD com del(5q) isolado: deleção do cromossoma 5q sem outras anomalias significativas.
• 5%–19% blastos na medula óssea:
  • SMD com aumento de blastos-1 (IB-1): 5%–9% blastos na medula óssea.
  • SMD com aumento de blastos-2 (IB-2): 10%–19% blastos na medula óssea.
  • SMD com EB-2: %–19% blastos
• SMD não classificável
• SMD, NOS (not otherwise specified): casos que não cumprem os critérios para qualquer outro tipo

Tratamento

Abordagem terapêutica

• Dependente da apresentação clínica e das comorbilidades
• Determinar o nível de risco (menor risco versus maior risco) com base em variáveis prognósticas, com maior risco nos seguintes:
  • Blastos na medula óssea: > 5%
  • Citopenias: 2 ou 3
  • Citogenética: Certas mutações (e.g., -7 ou del(7q)) têm um prognóstico pior.
  • Grupo de maior risco:
    • O prognóstico é pior.
    • Maior incidência de transformação em LMA
• Determinar a aptidão fisiológica:
  • Presença de doenças comórbidas
  • Testes Testes Gonadal Hormones de desempenho físico: capacidade de realizar atividades de vida diária (AVDs)
  • Cognição
• Determinar os objetivos do cuidado:
  • A cura raramente é viável.
  • Discutir preferências e valores pessoais.
  • Objetivos:
    • ↓ Sintomas e conforto.
    • Prolongar a sobrevivência.
    • Melhorar a qualidade de vida.
    • Minimizar a toxicidade relacionada com a terapêutica.

Opções terapêuticas

• Observação: doentes assintomáticos de baixo risco
• Terapêutica de baixa intensidade:
  • Fatores estimuladores da eritropoiese/mielopoiese (e.g., eritropoietina)
  • Del(5q): lenalidomida
  • Transfusão de hemácias/plaquetas conforme necessário
  • Agentes hipometilantes (e.g., azacitidina, decitabina)
• Terapêutica de alta intensidade:
  • Quimioterapia (e.g., citarabina + antraciclina)
  • Transplante alogénico de células hematopoiéticas (TACH) em doentes jovens e clinicamente aptos
  • Terapêutica direcionada a mutações específicas

Diagnóstico Diferencial

• Citopenias isoladas: defeitos em 1 linha celular ( anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types, leucopenia ou trombocitopenia isolada). A avaliação requer uma história médica detalhada: hábitos dietéticos (e.g. défice de folato, vitamina B12 e/ou cobre), viagens (eg. infeção parasitária adquirida), perdas hemáticas crónicas, fármacos, consumo de álcool, exposição a tóxicos, citopenias crónicas, história familiar e história de distúrbios gastrointestinais, autoimunes ou neoplásicos. Na maioria dos casos, o diagnóstico é estabelecido com a história clínica, o esfregaço periférico e a biópsia de medula óssea (se necessária).
• Mielofibrose primária: neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por fibrose da medula óssea e hematopoiese extramedular no baço e no fígado. A doença decorre de mutações genéticas de células estaminais hematopoiéticas ( JAK2 , CALR ou mutação MPL ). Os achados clínicos são fadiga, esplenomegalia, hepatomegalia e anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types. O esfregaço periférico mostra leucoeritroblastose e contém precursores de leucócitos, de hemácias, hemácias nucleadas e células em forma de lágrima. O diagnóstico é realizado através da avaliação da medula óssea e testes Testes Gonadal Hormones moleculares. O tratamento inclui TACH e fármacos ( ruxolitinib Ruxolitinib Targeted and Other Nontraditional Antineoplastic Therapy e fedratinib).
• Leucemia mieloide aguda (LMA): proliferação maligna e descontrolada de precursores mieloides, resultando em citopenias e aumento do número (> 20%) de mielócitos imaturos (isto é, blastos) na circulação periférica e medula óssea. A presença de bastonetes de Auer (inclusões lineares no citoplasma de células blásticas) é patognomónica de LMA. As células leucémicas podem infiltrar-se em vários órgãos, causando organomegalia e sequelas neurológicas. Doentes com SMD têm alto risco de transformação em LMA.
• Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC): neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa rara com produção aumentada de células monocíticas em maturação e, por vezes, neutrófilos displásicos. A leucemia mielomonocítica crónica costuma ser acompanhada por sintomas constitucionais, esplenomegalia, anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types e/ou trombocitopenia. A morfologia da medula óssea mostra displasia proeminente em pelo menos 2 das 3 linhagens mieloides. O tratamento consiste em cuidados de suporte, hidroxiureia, um agente hipometilante e TACH.