Polipose Adenomatosa Familiar

Descrição Geral

Definição

A polipose adenomatosa familiar (PAF) é uma doença autossómica dominante associada ao desenvolvimento de numerosos adenomas colorretais.

Epidemiologia

• A prevalência varia: 1 em 6.000 a 1 em 35.000
• É a 2.ª síndrome de cancro colorretal (CCR) hereditário mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum
• Apenas 30% dos doentes com PAF não têm história familiar.
• A PAF foi descrita em todas as raças.
• A idade média de início da polipose na PAF é de 16 anos.
• A idade média de início do CCR é de 39 anos.
• Ambos os sexos são igualmente afetados.

Etiologia

Há mutações patogénicas no gene supressor tumoral “adenomatous polyposis coli” ( APC APC A polyposis syndrome due to an autosomal dominant mutation of the apc genes on chromosome 5. The syndrome is characterized by the development of hundreds of adenomatous polyps in the colon and rectum of affected individuals by early adulthood. Familial Adenomatous Polyposis) na banda 5q21 do cromossoma 5:

• Ocorrem, muitas vezes, mutações nonsense ou frameshift
• Evolui para o truncação da proteína APC APC A polyposis syndrome due to an autosomal dominant mutation of the apc genes on chromosome 5. The syndrome is characterized by the development of hundreds of adenomatous polyps in the colon and rectum of affected individuals by early adulthood. Familial Adenomatous Polyposis, criando uma proteína não funcional

Fisiopatologia

• O gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics APC APC A polyposis syndrome due to an autosomal dominant mutation of the apc genes on chromosome 5. The syndrome is characterized by the development of hundreds of adenomatous polyps in the colon and rectum of affected individuals by early adulthood. Familial Adenomatous Polyposis exerce uma função de supressão tumoral que induz a apoptose.
• Proteína APC APC A polyposis syndrome due to an autosomal dominant mutation of the apc genes on chromosome 5. The syndrome is characterized by the development of hundreds of adenomatous polyps in the colon and rectum of affected individuals by early adulthood. Familial Adenomatous Polyposis disfuncional → previne a apoptose das células do cólon → permite que a proteína β-catenina acumule intracelularmente → estimula o crescimento celular → crescimento descontrolado de células → pólipos adenomatosos → ocorrem eventos genéticos suficientes para permitir que os pólipos se tornem malignos

Apresentação Clínica

História clínica

• A maioria dos doentes está assintomática até que o carcinoma se desenvolva.
• O rastreio pré-sintomático é fundamental: 75–80% têm história familiar de pólipos e/ou CCR antes dos 40 anos.
• Sintomas inespecíficos:
  • Hemorragia retal inexplicável (hematoquézia)
  • Diarreia
  • Dor abdominal

Achados

• Achados clássicos de PAF no cólon
  • Múltiplos pólipos adenomatosos colorretais (centenas a milhares)
  • Os tumores do CCR são mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentes no lado esquerdo
• Fundoscopia:
  • Lesões pigmentadas planas e localizadas da retina Retina The ten-layered nervous tissue membrane of the eye. It is continuous with the optic nerve and receives images of external objects and transmits visual impulses to the brain. Its outer surface is in contact with the choroid and the inner surface with the vitreous body. The outermost layer is pigmented, whereas the inner nine layers are transparent. Eye: Anatomy (sem sintomas visuais)
  • Hipertrofia congénita do epitélio pigmentar da retina Retina The ten-layered nervous tissue membrane of the eye. It is continuous with the optic nerve and receives images of external objects and transmits visual impulses to the brain. Its outer surface is in contact with the choroid and the inner surface with the vitreous body. The outermost layer is pigmented, whereas the inner nine layers are transparent. Eye: Anatomy (CHRPE, pela sigla em inglês)
  • Altamente específico para PAF
  • Melhor observação através do exame com lâmpada de fenda
  • Frequentemente múltiplas e bilaterais
• Cabeça:
  • Osteomas Osteomas A benign tumor composed of bone tissue or a hard tumor of bonelike structure developing on a bone (homoplastic osteoma) or on other structures (heteroplastic osteoma). Familial Adenomatous Polyposis na mandíbula ou crânio
  • Tumor Tumor Inflammation cerebral (ex. meduloblastoma)
  • Anomalias dentárias (ex. dentes supranumerários)
• Pescoço: nódulos da tiroide/cancro da tiroide (principalmente papilar)
• Pele e tecidos moles Moles Primary Skin Lesions:
  • Quistos epidermoides no couro cabeludo, face e costas (indivíduos jovens)
  • Fibromas no tronco, costas e membros
• Abdómen:
  • Uma massa palpável ao toque retal antes dos 40 anos: Sugestiva de PAF.
  • Tumores desmoides: massas de grande dimensão na cavidade abdominal
  • Pólipos gástricos e adenomas duodenais
  • Hepatoblastoma Hepatoblastoma A malignant neoplasm occurring in young children, primarily in the liver, composed of tissue resembling embryonal or fetal hepatic epithelium, or mixed epithelial and mesenchymal tissues. Rare Malignant Liver Tumors
  • Outros tumores: cancro do pâncreas, tumores adrenais

Risco de tumores relacionados com PAF

• Risco de CCR ao longo da vida: 100%
• Pólipos gástricos: até 90%
• Adenocarcinoma da ampola de Vater: 10%
• Tumores desmoides: até 20%
• Tumores da tiroide: 2%
• Hepatoblastoma Hepatoblastoma A malignant neoplasm occurring in young children, primarily in the liver, composed of tissue resembling embryonal or fetal hepatic epithelium, or mixed epithelial and mesenchymal tissues. Rare Malignant Liver Tumors; 1,6%

Variantes

Existem 4 síndromes da mutação germinativa no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics APC APC A polyposis syndrome due to an autosomal dominant mutation of the apc genes on chromosome 5. The syndrome is characterized by the development of hundreds of adenomatous polyps in the colon and rectum of affected individuals by early adulthood. Familial Adenomatous Polyposis :

• PAF (clássica)
• Síndrome de Gardner:
  • Polipose cólica típica da PAF
  • Osteomas Osteomas A benign tumor composed of bone tissue or a hard tumor of bonelike structure developing on a bone (homoplastic osteoma) or on other structures (heteroplastic osteoma). Familial Adenomatous Polyposis (crescimento ósseo mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente no crânio e na mandíbula)
  • Anomalias dentárias
  • Tumores de tecidos moles Moles Primary Skin Lesions
  • CHRPE
• Síndrome de Turcot:
  • Polipose cólica típica da PAF
  • Tumores do SNC (meduloblastoma).
• Polipose adenomatosa atenuada (AAPC, pela sigla em inglês):
  • Menos pólipos do cólon do que na FAP FAP Familial adenomatous polyposis (FAP) is an autosomal dominant inherited genetic disorder that presents with numerous adenomatous polyps in the colon. Familial adenomatous polyposis is the most common of the polyposis syndromes, which is a group of inherited or acquired conditions characterized by the growth of polyps in the GI tract, associated with other extracolonic features. Familial Adenomatous Polyposis
  • Os pólipos tendem a desenvolver-se mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome tarde (idade média: 36 anos).
  • Envolvem a área proximal do cólon

Diagnóstico

Diagnóstico

• Rastreio:
  • Doentes com história familiar conhecida de PAF (com idade de início para familiares)
  • A partir dos 10 – 15 anos
  • Avaliação endoscópica anual com colonoscopia (enquanto aguarda colectomia)
• O diagnóstico é feito pela observação de >100 pólipos na sigmoidoscopia flexível ou colonoscopia.

Exames complementares de diagnóstico

• Estudo analítico:
  • Hemograma para anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types por défice de ferro devido a hemorragia do pólipo
  • Doseamento alfa-fetoproteína ( AFP AFP The first alpha-globulins to appear in mammalian sera during fetal development and the dominant serum proteins in early embryonic life. Hepatocellular Carcinoma (HCC) and Liver Metastases) para crianças até os 5 anos, para rastrear hepatoblastoma Hepatoblastoma A malignant neoplasm occurring in young children, primarily in the liver, composed of tissue resembling embryonal or fetal hepatic epithelium, or mixed epithelial and mesenchymal tissues. Rare Malignant Liver Tumors
• Testes Testes Gonadal Hormones genéticos:
  • Aconselhamento genético antes da realização dos testes Testes Gonadal Hormones
  • Realizado em doentes com diagnóstico clínico
  • Não recomendados em idade precoce
• Estão disponíveis 3 testes Testes Gonadal Hormones genéticos:
  • Método de síntese de proteínas in vitro:
    • Exame de eleição
    • Comercialmente disponível
    • Deteta o produto do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics APC APC A polyposis syndrome due to an autosomal dominant mutation of the apc genes on chromosome 5. The syndrome is characterized by the development of hundreds of adenomatous polyps in the colon and rectum of affected individuals by early adulthood. Familial Adenomatous Polyposis truncado.
    • Deteta com precisão portadores de genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure numa família
  • Sequenciação de genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure:
    • Teste mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome preciso
    • Logisticamente difícil
    • Reservado para última linha
  • Estudo do genótipo:
    • Estuda genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure próximos ou no locus Locus Specific regions that are mapped within a genome. Genetic loci are usually identified with a shorthand notation that indicates the chromosome number and the position of a specific band along the P or Q arm of the chromosome where they are found. For example the locus 6p21 is found within band 21 of the P-arm of chromosome 6. Many well known genetic loci are also known by common names that are associated with a genetic function or hereditary disease. Basic Terms of Genetics APC APC A polyposis syndrome due to an autosomal dominant mutation of the apc genes on chromosome 5. The syndrome is characterized by the development of hundreds of adenomatous polyps in the colon and rectum of affected individuals by early adulthood. Familial Adenomatous Polyposis
    • Requer 2 membros da família afetados

Tratamento

Observação

• Retossigmoidoscopia/colonoscopia flexível anual até à colectomia
• A esofagogastroduodenoscopia está recomendada quando está estabelecida polipose cólica ou para aqueles com PAF (clássica ou atenuada) com idade entre 20 e 25 anos:
  • Faz parte do programa de vigilância, pois o duodeno é a 2.ª área mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum de envolvimento no carcinoma relacionado com PAF.
  • Recomendado a cada 1 – 3 anos
• Outros exames de diagnóstico
  • Ecografia periódica da tiroide:
    • Devido ao ↑ risco de carcinoma da tiroide
    • Início no fim da adolescência, repetição a cada 2-5 anos
  • Exame e ecografia hepáticos (a cada 3-6 meses) nos que têm história familiar de hepatoblastoma Hepatoblastoma A malignant neoplasm occurring in young children, primarily in the liver, composed of tissue resembling embryonal or fetal hepatic epithelium, or mixed epithelial and mesenchymal tissues. Rare Malignant Liver Tumors da infância até aos 5 anos
  • TC abdominal:
    • Em indivíduos com risco (ex. história familiar positiva) de tumores desmoides ou quando houver indicação clínica (ex. massa palpável)
    • Também se faz com base no risco individual de cancro do pâncreas

Tratamento cirúrgico

• Colectomia profilática, com ou sem proctectomia
• Indicações na FAP FAP Familial adenomatous polyposis (FAP) is an autosomal dominant inherited genetic disorder that presents with numerous adenomatous polyps in the colon. Familial adenomatous polyposis is the most common of the polyposis syndromes, which is a group of inherited or acquired conditions characterized by the growth of polyps in the GI tract, associated with other extracolonic features. Familial Adenomatous Polyposis:
  • Eletivo
  • CCR suspeito
  • Presença de displasia ou neoplasia do cólon
  • ↑ significativo de pólipos durante a endoscopia de vigilância
  • Vigilância inadequada devido a múltiplos pólipos pequenos

Prognóstico

• Principal causa de mortalidade: CCR
• A taxa de sobrevivência melhora com a colectomia
• O risco de desenvolver complicações não-CCR aumenta com o avançar da idade.

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de Cowden: doença autossómica dominante causada por mutações no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics supressor tumoral PTEN e caracterizada pelo desenvolvimento de múltiplos hamartomas benignos. Esta síndrome é uma genodermatose caracterizada por múltiplos hamartomas benignos em qualquer localização, lesões mucocutâneas e macrocefalia. O tratamento depende da localização do hamartoma Hamartoma A focal malformation resembling a neoplasm, composed of an overgrowth of mature cells and tissues that normally occur in the affected area. Colorectal Cancer.
• Carcinoma colorretal hereditário sem polipose ( HNPCC HNPCC Lynch syndrome, also called hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC), is the most common inherited colon cancer syndrome, and carries a significantly increased risk for endometrial cancer and other malignancies. Lynch syndrome has an autosomal dominant inheritance pattern involving pathogenic variants in one of the mismatch repair (MMR) genes or epithelial cell adhesion molecule (EpCAM). Lynch syndrome, pela sigla em inglês): também conhecido como síndrome de Lynch. É uma doença autossómica dominante causada por mutações nos genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure de reparação mismatch ( MMR MMR A DNA repair pathway involved in correction of errors introduced during DNA replication when an incorrect base, which cannot form hydrogen bonds with the corresponding base in the parent strand, is incorporated into the daughter strand. Excinucleases recognize the base pair mismatch and cause a segment of polynucleotide chain to be excised from the daughter strand, thereby removing the mismatched base. Lynch syndrome, pela sigla em inglês) que leva, em última instância, ao desenvolvimento de CCR em familiares de 1º grau. O tratamento é feito através da realização de uma colectomia profilática e de endoscopias frequentes para vigilância.
• Polipose juvenil familiar: doença autossómica dominante caracterizada pelo crescimento de pólipos hamartomatosos (tipo juvenil) no cólon. A polipose juvenil é frequentemente associada a mutações nos genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure SMAD4 e BMPR1A BMPR1A A subtype of bone morphogenetic protein receptors with high affinity for bone morphogenetic proteins. They can interact with and undergo phosphorylation by type II bone morphogenetic protein receptors. They signal primarily through receptor-regulated SMAD proteins. Familial Juvenile Polyposis . O diagnóstico é feito pela visualização de >5 pólipos na colonoscopia, de pólipos juvenis noutras áreas do trato GI, ou pela visualização de qualquer número de pólipos associada a uma história familiar positiva. O tratamento inclui vigilância, polipectomia e colectomia em casos de neoplasia GI sintomática, pólipos aumentados e CCR confirmado.
• Cancro colorretal (CCR): 2.ª causa principal de morte relacionada com carcinoma nos Estados Unidos. O carcinoma colorretal é uma doença heterogénea, decorrente de anomalias genéticas e epigenéticas, com influência de fatores ambientais. Quase todos os casos de CCR são adenocarcinomas. A maioria dos casos são assintomáticos, por isso o rastreio é importante. O diagnóstico é realizado por colonoscopia. O tratamento é principalmente cirúrgico.
• Carcinoma da tiroide: a neoplasia das células da glândula tiroideia pode surgir das células foliculares da tiroide ou das células C produtoras de calcitonina. O carcinoma papilar é o tipo mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum associado à PAF. A exposição à radiação ionizante e o aporte insuficiente de iodo também são considerados fatores de risco. O diagnóstico é feito com testes Testes Gonadal Hormones de função tiroideia, ecografia e biópsia. O tratamento é principalmente cirúrgico.