Metabolismo dos Corpos Cetónicos

Os Corpos Cetónicos e a Sua Função

• Os 3 tipos principais de cetonas são produzidos no fígado:
  • Acetoacetato
  • Acetona: um produto da descarboxilação do acetoacetato (espontaneamente ou pela ação da acetoacetato descarboxilase)
  • β-hidroxibutirato:
    • O corpo cetónico mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome abundante
    • Derivado do acetoacetato pela ação da D-β-hidroxibutirato desidrogenase
• Outras cetonas são sintetizadas a partir do metabolismo dos triglicerídeos (ou seja, β-cetopentanoato, β-hidroxipentanoato).
• Os corpos cetónicos são produzidos durante os períodos em que as células não conseguem utilizar glucose Glucose A primary source of energy for living organisms. It is naturally occurring and is found in fruits and other parts of plants in its free state. It is used therapeutically in fluid and nutrient replacement. Lactose Intolerance, que inlcuem:
  • Baixa disponibilidade de glucose Glucose A primary source of energy for living organisms. It is naturally occurring and is found in fruits and other parts of plants in its free state. It is used therapeutically in fluid and nutrient replacement. Lactose Intolerance:
    • Fome/jejum
    • Dietas muito pobres em carboidratos
  • Défice ou resistência à insulina (por exemplo, diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus mellitus)
• Libertados pelo fígado após o consumo de glicogénio.
• As cetonas têm um cheiro frutado característico.
• Funções:
  • Fonte de energia para o coração, cérebro e músculo durante períodos de baixa disponibilidade de glucose Glucose A primary source of energy for living organisms. It is naturally occurring and is found in fruits and other parts of plants in its free state. It is used therapeutically in fluid and nutrient replacement. Lactose Intolerance:
    • Convertidas em acetil-CoA nas células alvo, que depois é usada para gerar ATP no ciclo do ácido cítrico
    • O acetoacetato produz 2 GTP e 22 ATP
  • O cérebro depende dos corpos cetónicos como a sua única fonte de energia durante os períodos de jejum porque a barreira hematoencefálica não é permeável aos ácidos gordos.

Cetogénese

A cetogénese é o processo de formação de corpos cetónicos, que ocorre nas mitocôndrias dos hepatócitos.

Regulação

• A insulina (principal regulador) inibe a cetogénese.
  • Inibe a lipólise → ↓ ácidos gordos livres (AGL) disponíveis
  • Inibe a oxidação dos AGL
  • Estimula a lipogénese
  • Estimula a HMG-CoA redutase
• Reguladores adicionais
  • Glucagon Glucagon A 29-amino acid pancreatic peptide derived from proglucagon which is also the precursor of intestinal glucagon-like peptides. Glucagon is secreted by pancreatic alpha cells and plays an important role in regulation of blood glucose concentration, ketone metabolism, and several other biochemical and physiological processes. Gastrointestinal Secretions (estimulatório)
  • Cortisol Cortisol Glucocorticoids
  • Hormonas tiroideias
  • Catecolaminas
  • Etanol
• Durante a inanição, a acetil-coenzima A (CoA) é usada na cetogénese porque os intermediários do ciclo do ácido cítrico não estão prontamente disponíveis.

Síntese

• A tiolase catalisa a combinação de 2 moléculas de acetil-CoA → acetoacetil-CoA
• A HMG-CoA sintase converte o acetoacetil-CoA → β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)
  • O HMG-CoA é um ponto de ramificação: pode ser convertido em corpos cetónicos ou em colesterol
  • Enzima limitante tanto para a síntese de corpos cetónicos e de colesterol.
• A HMG-CoA liase quebra o HMG-CoA em acetoacetato (1º corpo cetónico) + acetil-CoA
• O acetoacetato permite formar outros corpos cetónicos:
  • D-β-hidroxibutirato (ácido β-hidroxibutírico) através da ação da β-hidroxibutirato desidrogenase
  • Acetona via descarboxilação não enzimática

Transporte e Utilização

• Os corpos cetónicos são entregues às células como fonte de energia durante o jejum.
• Fontes de energia durante o jejum:
  • Glicogenólise (1º): o glicogénio é metabolizado em glucose Glucose A primary source of energy for living organisms. It is naturally occurring and is found in fruits and other parts of plants in its free state. It is used therapeutically in fluid and nutrient replacement. Lactose Intolerance → metabolizada em acetil-CoA → entra no ciclo do ácido cítrico.
  • Gluconeogénese: A glucose Glucose A primary source of energy for living organisms. It is naturally occurring and is found in fruits and other parts of plants in its free state. It is used therapeutically in fluid and nutrient replacement. Lactose Intolerance é sintetizada a partir de fontes não-carbohidratos.
  • Lipólise: os triglicerídeos são degradados em AGL → os AGL sofrem β-oxidação para produzir acetil-CoA, que entra no ciclo do ácido cítrico.
  • Cetogénese: aumenta significativamente quando outros intermediários necessários ao ciclo do ácido cítrico são depletados, e quando o acetil-CoA aumenta devido à oxidação dos AGL.
• O acetoacetato e o β-hidroxibutirato são corpos cetónicos hidrossolúveis que conseguem viajar livremente pelo sangue.
• A acetona não é uma molécula produtiva, sendo expelida pelos pulmões.
• Outros corpos cetónicos são excretados na urina antes de chegarem aos tecidos-alvo e se tornarem energeticamente úteis.
• O acetoacetil-CoA é hidrolisado pela tiolase em 2 moléculas de acetil-CoA, que são utilizadas no ciclo do ácido cítrico.

Relevância Clínica

• Cetoacidose diabética (CAD): a ausência de insulina (ou a resistência significativa à mesma) pode aumentar a β-oxidação dos ácidos gordos devido à influência do glucagon Glucagon A 29-amino acid pancreatic peptide derived from proglucagon which is also the precursor of intestinal glucagon-like peptides. Glucagon is secreted by pancreatic alpha cells and plays an important role in regulation of blood glucose concentration, ketone metabolism, and several other biochemical and physiological processes. Gastrointestinal Secretions. Esse fenómeno aumenta drasticamente a produção de corpos cetónicos, levando a um estado de cetose. A cetoacidose diabética ocorre quando há uma acumulação prolongada de cetoácidos e de outros ácidos de produção endógena na corrente sanguínea, levando ainda à acidose metabólica de gap aniónico aumentado. A CAD pode causar confusão, respiração de Kussmaul e edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema cerebral.
• Cetose: condição observada em casos de jejum prolongado, fome e desnutrição (dietas extremamente pobres em carboidratos), em que as reservas de glicose são esgotadas e a cetogénese aumenta drasticamente.
• HMG-CoA e estatinas: o HMG-CoA é um intermediário tanto da síntese de corpos cetónicos como de colesterol. A enzima HMG-CoA sintase produz HMG-CoA a partir de acetil-CoA e de acetoacetil-CoA. As estatinas são um grupo de fármacos que bloqueia a enzima HMG-CoA redutase, que catalisa a síntese de colesterol no fígado. São habitualmente utilizadas no tratamento de doenças cardiovasculares.