Metabolismo de Cuerpos Cetónicos

Cuerpos Cetónicos y su Función

• En el hígado se producen 3 tipos principales de cetonas:
  • Acetoacetato
  • Acetona: producto de la descarboxilación del acetoacetato (ya sea espontánea o por la acción de la acetoacetato descarboxilasa)
  • β-hidroxibutirato:
    • El cuerpo cetónico más abundante
    • Derivado del acetoacetato por la D-β-hidroxibutirato deshidrogenasa
• Otras cetonas se sintetizan a partir del metabolismo de los triglicéridos (i.e., β-cetopentanoato, β-hidroxipentanoato)
• Los cuerpos cetónicos se producen durante períodos en los cuales la glucosa no puede ser utilizada por las células, lo que incluye:
  • Poca disponibilidad de glucosa:
    • Inanición
    • Dietras bajas en carbohidratos
  • Insuficiencia o resistencia a la insulina (e.g., diabetes mellitus)
• Son liberados por el hígado después de que el glucógeno se depleta
• Las cetonas tienen un olor afrutado característico
• Funciones:
  • Fuente de energía para el corazón, cerebro y músculos durante períodos de poca disponibilidad de glucosa:
    • Se convierte en acetil-CoA en las células diana, que se utiliza para generar ATP en el ciclo del ácido cítrico
    • Acetoacetato produce 2 GTP y 22 ATP
  • El cerebro depende de los cuerpos cetónicos como su única fuente de energía durante los períodos de ayuno porque la barrera hematoencefálica no es permeable a los ácidos grasos

Cetogénesis

La cetogénesis es el proceso de generación de cuerpos cetónicos, el cual ocurre en la mitocondria de los hepatocitos.

Regulación:

• Insulina (regulación primaria) inhibe la cetogénesis, porque la insulina:
  • Inhibe la lipólisis  → ↓ ácidos grasos libres disponibles
  • Inhibe la oxidación de ácidos grasos libres
  • Estimula la lipogénesis
  • Estimula la HMG-CoA reductasa
• Reguladores adicionales:
  • Glucagón (estimulador)
  • Cortisol
  • Hormonas tiroideas
  • Catecolaminas
  • Estanol
• Durante la inanición, la acetil-CoA se utiliza en la cetogénesis porque intermediarios en el ciclo del ácido cítrico no están fácilmente disponibles.

Síntesis:

• La tiolasa cataliza la combinación de 2 moléculas de acetil-CoA → acetoacetil-CoA
• La HMG-CoA sintasa convierte acetoacetil-CoA → β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)
  • La HMG-CoA es un punto de ramificación: puede convertirse en cuerpos cetónicos o en colesterol
  • Enzima determinante de la tasa de síntesis de cuerpos cetónicos y de colesterol
• HMG-CoA liasa rompe HMG-CoA en acetoacetato (1er cuerpo cetónico) + acetil-CoA
• El acetoacetato puede formar otros cuerpos cetónicos:
  • D-β-hidroxibutirato (ácido β-hidroxibutírico) a través de la acción de la β-hidroxibutirato deshidrogenasa
  • Acetona por descarboxilación no enzimática

Transporte y Utilización

• Los cuerpos cetónicos son entregados a las células como fuente de energía durante periodos de ayuno
• Fuentes de energía durante el ayuno:
  • Glucogenólisis (1ra): el glucógeno se descompone en glucosa → se descompone en acetil-CoA → entra en el ciclo del ácido cítrico
  • Gluconeogénesis: la glucosa se sintetiza a partir de fuentes que no son carbohidratos.
  • Lipólisis: los triacilgliceroles se descomponen en ácidos grasos libres → los ácidos grasos libres se someten a β-oxidación para producir acetil-CoA, que entra en el ciclo del ácido cítrico
  • Cetogénesis: Aumenta significativamente cuando se agotan los intermediarios adicionales necesarios para el ciclo del ácido cítrico, y cuando aumenta el acetil-CoA debido a la oxidación de los ácidos grasos libres.
• El acetoacetato y el β-hidroxibutirato son cuerpos cetónicos solubles en agua que pueden viajar libremente por la sangre.
• La acetona no es una molécula productiva y se expulsa por los pulmones.
• Otros cuerpos cetónicos pueden ser excretados en la orina antes de que lleguen a los tejidos diana para ser energéticamente útiles.
• La acetoacetil-CoA es hidrolizada por la tiolasa en 2 moléculas de acetil-CoA, que son tomadas en el ciclo del ácido cítrico.

Relevancia Clínica

• Cetoacidosis diabética: la ausencia de (o resistencia significativa a) insulina puede aumentar la β-oxidación de los ácidos grasos por influencia del glucagón. Este fenómeno aumenta drásticamente la producción de cuerpos cetónicos, produciendo un estado de cetosis. La cetoacidosis diabética ocurre cuando hay una acumulación prolongada de cetoácidos y otros ácidos producidos endógenamente en el torrente sanguíneo, lo que lleva a una acidosis metabólica con desequilibrio aniónico. La cetoacidosis diabética puede provocar confusión, respiraciones de Kussmaul y edema cerebral.
• Cetosis: una condición que se observa en casos de ayuno prolongado, inanición y desnutrición (dietas extremadamente bajas en carbohidratos), donde las reservas de glucosa se agotan y la cetogénesis aumenta dramáticamente.
• HMG-CoA y medicamentos tipo estatinas: la HMG-CoA un intermediario en la síntesis de cuerpos cetónicos y colesterol. La enzima HMG-CoA sintasa forma HMG-CoA a partir de acetil-CoA y acetoacetil-CoA. Las estatinas son un grupo de medicamentos que bloquean la enzima HMG-CoA reductasa, que cataliza la síntesis de colesterol en el hígado. Las estatinas se usan más comúnmente en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.