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Metabolismo de Cuerpos Cetónicos

Los cuerpos cetónicos son una importante fuente de energía y su metabolismo es un proceso estrictamente regulado. Cuando las reservas de glucosa en el cuerpo se agotan, más ácidos grasos se ponen a disposición del hígado para su oxidación, lo que lleva a la producción de moléculas altas en energía, sobre todo acetil-CoA. El acetil-CoA puede entrar al ciclo del ácido cítrico en el hígado o puede ser utilizado para la síntesis de cuerpos cetónicos. Los cuerpos cetónicos pueden viajar a través de la sangre por todo el cuerpo. Las células (especialmente en el músculo esquelético y el cerebro) pueden volver a convertir los cuerpos cetónicos en acetil-CoA, que puede entrar en el ciclo del ácido cítrico para producir ATP. Los cuerpos cetónicos son una forma de que el cuerpo utilice la energía almacenada en la grasa cuando la glucosa no está disponible o no puede utilizarse.

Última actualización: Sep 1, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Cuerpos Cetónicos y su Función

  • En el hígado se producen 3 tipos principales de cetonas:
    • Acetoacetato
    • Acetona: producto de la descarboxilación del acetoacetato (ya sea espontánea o por la acción de la acetoacetato descarboxilasa)
    • β-hidroxibutirato:
      • El cuerpo cetónico más abundante
      • Derivado del acetoacetato por la D-β-hidroxibutirato deshidrogenasa
  • Otras cetonas se sintetizan a partir del metabolismo de los triglicéridos (i.e., β-cetopentanoato, β-hidroxipentanoato)
  • Los cuerpos cetónicos se producen durante períodos en los cuales la glucosa no puede ser utilizada por las células, lo que incluye:
    • Poca disponibilidad de glucosa:
      • Inanición
      • Dietras bajas en carbohidratos
    • Insuficiencia o resistencia a la insulina (e.g., diabetes mellitus)
  • Son liberados por el hígado después de que el glucógeno se depleta
  • Las cetonas tienen un olor afrutado característico
  • Funciones:
    • Fuente de energía para el corazón, cerebro y músculos durante períodos de poca disponibilidad de glucosa:
      • Se convierte en acetil-CoA en las células diana, que se utiliza para generar ATP en el ciclo del ácido cítrico
      • Acetoacetato produce 2 GTP y 22 ATP
    • El cerebro depende de los cuerpos cetónicos como su única fuente de energía durante los períodos de ayuno porque la barrera hematoencefálica no es permeable a los ácidos grasos

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Cetogénesis

La cetogénesis es el proceso de generación de cuerpos cetónicos, el cual ocurre en la mitocondria de los hepatocitos.

Regulación:

  • Insulina (regulación primaria) inhibe la cetogénesis, porque la insulina:
    • Inhibe la lipólisis  → ↓ ácidos grasos libres disponibles
    • Inhibe la oxidación de ácidos grasos libres
    • Estimula la lipogénesis
    • Estimula la HMG-CoA reductasa
  • Reguladores adicionales:
    • Glucagón (estimulador)
    • Cortisol
    • Hormonas tiroideas
    • Catecolaminas
    • Estanol
  • Durante la inanición, la acetil-CoA se utiliza en la cetogénesis porque intermediarios en el ciclo del ácido cítrico no están fácilmente disponibles.

Síntesis:

  • La tiolasa cataliza la combinación de 2 moléculas de acetil-CoA → acetoacetil-CoA
  • La HMG-CoA sintasa convierte acetoacetil-CoA → β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)
    • La HMG-CoA es un punto de ramificación: puede convertirse en cuerpos cetónicos o en colesterol
    • Enzima determinante de la tasa de síntesis de cuerpos cetónicos y de colesterol
  • HMG-CoA liasa rompe HMG-CoA en acetoacetato (1er cuerpo cetónico) + acetil-CoA
  • El acetoacetato puede formar otros cuerpos cetónicos:
    • D-β-hidroxibutirato (ácido β-hidroxibutírico) a través de la acción de la β-hidroxibutirato deshidrogenasa
    • Acetona por descarboxilación no enzimática
Steps required for the synthesis of ketone bodies

Pasos requeridos para la síntesis de cuerpos cetónicos

Imagen por Lecturio.

Transporte y Utilización

  • Los cuerpos cetónicos son entregados a las células como fuente de energía durante periodos de ayuno
  • Fuentes de energía durante el ayuno:
    • Glucogenólisis (1ra): el glucógeno se descompone en glucosa → se descompone en acetil-CoA → entra en el ciclo del ácido cítrico
    • Gluconeogénesis: la glucosa se sintetiza a partir de fuentes que no son carbohidratos.
    • Lipólisis: los triacilgliceroles se descomponen en ácidos grasos libres → los ácidos grasos libres se someten a β-oxidación para producir acetil-CoA, que entra en el ciclo del ácido cítrico
    • Cetogénesis: Aumenta significativamente cuando se agotan los intermediarios adicionales necesarios para el ciclo del ácido cítrico, y cuando aumenta el acetil-CoA debido a la oxidación de los ácidos grasos libres.
  • El acetoacetato y el β-hidroxibutirato son cuerpos cetónicos solubles en agua que pueden viajar libremente por la sangre.
  • La acetona no es una molécula productiva y se expulsa por los pulmones.
  • Otros cuerpos cetónicos pueden ser excretados en la orina antes de que lleguen a los tejidos diana para ser energéticamente útiles.
  • La acetoacetil-CoA es hidrolizada por la tiolasa en 2 moléculas de acetil-CoA, que son tomadas en el ciclo del ácido cítrico.
Citric acid cycle

El ciclo del ácido cítrico:
Los ácidos grasos libres se llevan al hígado (y a algunos lugares extrahepáticos) donde se activan en cadenas de acil-CoA grasos y luego se descomponen mediante β-oxidación en moléculas individuales de acetil-CoA. Cuando el suministro de glucosa es limitado, el acetil-CoA se convierte en cuerpos cetónicos. El acetoacetato y el β-hidroxibutirato viajan a través de la sangre a los tejidos extrahepáticos donde se necesitan (por ejemplo, músculo, cerebro) y se convierten de nuevo en acetil-CoA, que luego entra en el ciclo del ácido cítrico para generar energía ATP. Parte del acetoacetato sufre una conversión no enzimática en el cuerpo cetónico acetona, que entra en la sangre y es exhalado por los pulmones. Los cuerpos cetónicos adicionales se excretan por la orina antes de llegar a su tejido extrahepático de destino.
FFA: ácido graso libre
Línea sólida: vía primaria
Línea punteada: Vías menores

Imagen por Lecturio.

Relevancia Clínica

  • Cetoacidosis diabética: la ausencia de (o resistencia significativa a) insulina puede aumentar la β-oxidación de los ácidos grasos por influencia del glucagón. Este fenómeno aumenta drásticamente la producción de cuerpos cetónicos, produciendo un estado de cetosis. La cetoacidosis diabética ocurre cuando hay una acumulación prolongada de cetoácidos y otros ácidos producidos endógenamente en el torrente sanguíneo, lo que lleva a una acidosis metabólica con desequilibrio aniónico. La cetoacidosis diabética puede provocar confusión, respiraciones de Kussmaul y edema cerebral.
  • Cetosis: una condición que se observa en casos de ayuno prolongado, inanición y desnutrición (dietas extremadamente bajas en carbohidratos), donde las reservas de glucosa se agotan y la cetogénesis aumenta dramáticamente.
  • HMG-CoA y medicamentos tipo estatinas: la HMG-CoA un intermediario en la síntesis de cuerpos cetónicos y colesterol. La enzima HMG-CoA sintasa forma HMG-CoA a partir de acetil-CoA y acetoacetil-CoA. Las estatinas son un grupo de medicamentos que bloquean la enzima HMG-CoA reductasa, que cataliza la síntesis de colesterol en el hígado. Las estatinas se usan más comúnmente en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

Referencias

  1. Botham, K.M., Mayes, P.A. (2018). Oxidation of fatty acids: Ketogenesis. In V.W. Rodwell, D.A. Bender, K.M. Botham, P.J. Kennelly, P.A. Weil (Eds.), Harper’s Illustrated Biochemistry, 31e. New York, NY: McGraw-Hill Education. accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1160192486
  2. Elliott, B., Mina, M., Ferrier, C. (2016). Complete and voluntary starvation of 50 days. Clinical Medicine Insights. Case Reports, 9, 67–70. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4982520/
  3. Paoli, A., Bosco, G., Camporesi, E.M., Mangar, D. (2015). Ketosis, ketogenic diet and food intake control: A complex relationship. Frontiers in Psychology, 6, 27. https://doi.org/10.3389/fpsyg.2015.00027
  4. Dhillon K.K., Gupta S. Biochemistry, Ketogenesis. [Updated 2022 Feb 10]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK493179/

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