Meduloblastoma

Descrição Geral

Definição

O meduloblastoma é um tumor Tumor Inflammation embrionário maligno que surge na fossa posterior na idade pediátrica. É um tumor Tumor Inflammation embrionário, proveniente de células progenitoras neuronais e que geralmente tem um mau prognóstico.

Classificação dos tumores do sistema nervoso

Epidemiologia

• Incidência:
  • Aproximadamente 0.5 por 100,000 crianças nos Estados Unidos.
  • Tumor Tumor Inflammation cerebral maligno mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente diagnosticado em idade pediátrica.
  • Cerca de 10%–20% de todos os tumores primários do SNC em crianças ≤ 18 anos
• Idade:
  • O pico de incidência é entre os 5 e os 9 anos.
  • 70%–80% dos doentes são diagnosticados antes dos 20 anos.
  • A doença é extremamente rara em pessoas com mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome de 30 anos.
• Sexo: 1,5x mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome prevalente no sexo masculino
• Raça: há uma maior incidência em caucasianos do que em melanodérmicos (80% são caucasianos)

Classificação

A OMS desenvolveu classificações genéticas e histológicas para classificação de meduloblastomas.

• Meduloblastomas geneticamente definidos:
  • Via de sinaliazação Wnt/Wingless (WNT)- ativada
  • Sonic hedgehog (SHH) ativado:
    • SHH ativado e TP53 mutante
    • SHH ativado e TP53 tipo selvagem
  • Não-Wnt/não-SHH:
    • Grupo 3: caracterizado pela amplificação do oncogene MYC
    • Grupo 4: caracterizado pela amplificação de oncogenes Oncogenes Genes whose gain-of-function alterations lead to neoplastic cell transformation. They include, for example, genes for activators or stimulators of cell proliferation such as growth factors, growth factor receptors, protein kinases, signal transducers, nuclear phosphoproteins, and transcription factors. A prefix of ‘v-‘ before oncogene symbols indicates oncogenes captured and transmitted by retroviruses; the prefix ‘c-‘ before the gene symbol of an oncogene indicates it is the cellular homolog (proto-oncogenes) of a v-oncogene. Carcinogenesis MYCN e kinase 6 dependente de ciclina (CDK6)
• Meduloblastomas definidos histologicamente:
  • Meduloblastoma clássico
  • Meduloblastoma desmoplástico/nodular
  • Meduloblastoma com extensa nodularidade
  • Meduloblastoma de grandes células/anaplásico
• Meduloblastoma não especificado

Etiologia e fisiopatologia

• A maioria dos casos são esporádicos.
• A maioria dos casos surgem na fossa posterior.
• Metastiza do SNC para o osso
• As mutações genéticas envolvidas na classificação da OMS são:
  • Wnt: uma família de oncoproteínas de sinalização envolvidas nas decisões de patterning durante o desenvolvimento embrionário
  • SHH: estimula a proliferação dos progenitores das células granulares no cérebro
  • Proteína tumoral 53(p53): supressor tumoral
  • MYC: oncogene que codifica uma proteína nuclear multifuncional envolvida na regulação do crescimento celular, divisão celular, apoptose e metabolismo.
• Cerca de 5%–6% dos doentes têm algum síndrome de predisposição familiar para o cancro, incluindo:
  • Polipose adenomatosa familiar (PAF): causada pela inativação de mutações no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics APC APC A polyposis syndrome due to an autosomal dominant mutation of the apc genes on chromosome 5. The syndrome is characterized by the development of hundreds of adenomatous polyps in the colon and rectum of affected individuals by early adulthood. Familial Adenomatous Polyposis (que faz parte da via de sinalização do Wnt)
  • Síndrome dos basaliomas nevoides múltiplos (NBCCS): causado por mutações na linha germinal do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics PTCH1 PTCH1 A patched receptor for several hedgehog proteins that associates with the smoothened receptor to modulate hedgehog signaling. It is also a tumor suppressor protein; mutations in the patched-1 gene are associated with basal cell nevus syndrome; squamous cell carcinoma of the esophagus; trichoepitheliomas, and carcinoma, transitional cell of the urinary bladder. Basal Cell Carcinoma (BCC) (envolvido na sinalização de SHH)
  • Síndrome de Li-Fraumeni: resulta de mutações na p53
  • Outras mutações na linha germinativa, incluindo:
    • BRCA2
    • PALB2
    • GPR161

Apresentação Clínica

Os meduloblastomas surgem normalmente no cerebelo e, assim sendo, frequentemente os doentes apresentam sintomas cerebelares e, visto que a complicação mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum do meduloblastoma é a hidrocefalia, sinais de aumento da pressão intracraniana (PIC).

• Sinais e sintomas cerebelares:
  • Tumores cerebelares da linha média:
    • Ataxia Ataxia Impairment of the ability to perform smoothly coordinated voluntary movements. This condition may affect the limbs, trunk, eyes, pharynx, larynx, and other structures. Ataxia may result from impaired sensory or motor function. Sensory ataxia may result from posterior column injury or peripheral nerve diseases. Motor ataxia may be associated with cerebellar diseases; cerebral cortex diseases; thalamic diseases; basal ganglia diseases; injury to the red nucleus; and other conditions. Ataxia-telangiectasia da marcha: marcha de base ampla e/ou dificuldade com a marcha na posição pé-ante-pé
    • Ataxia Ataxia Impairment of the ability to perform smoothly coordinated voluntary movements. This condition may affect the limbs, trunk, eyes, pharynx, larynx, and other structures. Ataxia may result from impaired sensory or motor function. Sensory ataxia may result from posterior column injury or peripheral nerve diseases. Motor ataxia may be associated with cerebellar diseases; cerebral cortex diseases; thalamic diseases; basal ganglia diseases; injury to the red nucleus; and other conditions. Ataxia-telangiectasia truncal
    • Tremor Tremor Cyclical movement of a body part that can represent either a physiologic process or a manifestation of disease. Intention or action tremor, a common manifestation of cerebellar diseases, is aggravated by movement. In contrast, resting tremor is maximal when there is no attempt at voluntary movement, and occurs as a relatively frequent manifestation of parkinson disease. Myotonic Dystrophies involuntário da cabeça
    • Nistagmo
  • Tumores cerebelares laterais: falta de coordenação nos membros
    • Dismetria ao colocar o dedo no nariz
    • Tremor Tremor Cyclical movement of a body part that can represent either a physiologic process or a manifestation of disease. Intention or action tremor, a common manifestation of cerebellar diseases, is aggravated by movement. In contrast, resting tremor is maximal when there is no attempt at voluntary movement, and occurs as a relatively frequent manifestation of parkinson disease. Myotonic Dystrophies intencional
    • Dificuldades ao colocar o calcanhar no joelho
• Sinais e sintomas de ↑ PIC:
  • Dores de cabeça noturnas ou matinais
  • Náuseas e vómitos intensos
  • Alteração do estado mental
  • Papiledema
• O envolvimento do tronco encefálico pode levar a défices nos pares cranianos:
  • Diplopia Diplopia A visual symptom in which a single object is perceived by the visual cortex as two objects rather than one. Disorders associated with this condition include refractive errors; strabismus; oculomotor nerve diseases; trochlear nerve diseases; abducens nerve diseases; and diseases of the brain stem and occipital lobe. Myasthenia Gravis
  • Perda de audição
  • Fraqueza facial
  • Inclinação da cabeça
• As tonturas ou a visão dupla podem resultar do envolvimento do cerebelo, tronco encefálico ou pares cranianos.
• Disseminação para as leptomeninges Leptomeninges Meninges: Anatomy pode resultar:
  • Compressão da medula espinhal → paraplegia
  • Compressão da raiz do nervo → radiculopatia

Diagnóstico

Imagiologia

A ressonância magnética é o exame de imagem de escolha. Visto que 20%–25% dos doentes têm envolvimento espinhal ao momento do diagnóstico, está recomendada a realização de RM cerebral e da medula espinhal. Os achados incluem:

• Massa cerebelar na linha média ou paramediana que realça com contraste.
• As lesões frequentemente comprimem o 4º ventrículo → o que pode levar a hidrocefalia
• Áreas de necrose, hemorragia ou alterações quísticas podem estar presentes.
• Podem apresentar um realce nodular ou linear na medula espinhal:
  • Conhecida como disseminação leptomeníngea
  • Pode atingir a cauda equina num fenómeno conhecido como “metástases em gota”
• No caso da realização da ressonância magnética estar contraindicada, a TAC pode ser realizada embora tenha uma menor sensibilidade.

Análise do fluido cerebroespinhal

A análise do fluido cerebroespinhal é importante na avaliação da presença metástases, pois cerca de ⅓ dos meduloblastomas metastizam através do LCR. Esses meduloblastomas mostram:

• Células neoplásicas no exame citológico
• Elevados níveis proteicos e pleocitose moderada (achados não específicos)
• ↑ Risco de recaída e pior prognóstico
• Nota: A maioria dos doentes apresenta ↑ PIC e/ou hidrocefalia, pelo que a punção lombar deve ser adiada até à recessão cirúrgica para evitar a herniação cerebral.

Histopatologia

O diagnóstico requer confirmação histopatológica no momento da ressecção cirúrgica.

• Características macroscópicas:
  • Tumores bem circunscritos, cinzentos, macios e friáveis
  • Normalmente têm algum grau de necrose associado
• Características microscópicas:
  • Tumores altamente celulares de coloração escura
  • Células pequenas com um citoplasma pequeno
  • Núcleos ovais ou redondos, hipercromáticos, alongados ou em forma de lua crescente.
  • Frequentemente alto índice mitótico
  • Rosetas de Homer Wright podem ser encontradas em cerca de 40% dos doentes.
• Marcadores expressos ao exame histopatológico:
  • Sinaptofisina
  • Enolase Enolase A hydro-lyase that catalyzes the dehydration of 2-phosphoglycerate to form phosphoenolpyruvate. Several different isoforms of this enzyme exist, each with its own tissue specificity. Glycolysis específica de neurónios
  • Nestina (um marcador de células neuroepiteliais primitivas)
  • Coloração com beta-catenina nuclear: está presente na maioria dos tumores da via Wnt
  • Mutações no p53

Tratamento e Prognóstico

Tratamento

O tratamento preferencial inclui uma combinação de ressecção cirúrgica, quimioterapia e radioterapia.

• Objetivos do tratamento:
  • Remoção da lesão
  • Aliviar ↑ PIC
  • Prevenir a recorrência
• Cirurgia tumoral com a ressecção máxima possível
• Quimioterapia sistémica
• Radioterapia crânio-espinhal (RT):
  • Altas doses de radiação estão associadas a um melhor controlo tumoral.
  • A radioterapia crânio-espinhal em crianças pode levar a:
    • Défices neurocognitivos significativos
    • Perda de audição
    • Anomalias de crescimento
    • Hipotiroidismo
    • Insuficiência adrenal
    • Hipogonadismo e infertilidade
  • A RT deve ser evitada ou administrada em doses mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome baixas em bebés/crianças muito pequenas.
• Para doenças de alto risco (doenças metastáticas, não ressecáveis ou recorrentes):
  • A terapia ideal é desconhecida.
  • Os doentes devem ser incluídos em estudos clínicos, se possível.

Prognóstico

• Taxa de sobrevivência em crianças:
  • Com terapia combinada, cerca de 75% das crianças diagnosticadas com meduloblastoma sobrevivem até à idade adulta.
  • 5 anos de sobrevivência:
    • Crianças diagnosticadas antes dos 3 anos: 40%–50%
    • Se a doença for disseminada no momento do diagnóstico: 15%–30%.
• Taxa de sobrevivência em adultos:
  • Taxa de sobrevivência de 5 anos: 65%
  • Taxa de sobrevivência de 10 anos: 52%
• Os tumores de Wnt estão associados a um excelente prognóstico.
• Fatores associados a um mau prognóstico:
  • Crianças mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome novas (< 3 anos)
  • Doença disseminada ou metastática ao diagnóstico
  • Tumor Tumor Inflammation residual após a intervenção
  • Histologia de células grandes ou anaplásica
  • Tumores não-Wnt/não-SHH dos grupos 3 e 4
• Em cerca 80% dos sobreviventes, há morbilidades associadas ao tratamento, especialmente relacionadas com o uso da radioterapia crânio-espinhal.

Diagnóstico Diferencial

Os seguintes tumores de fossa posterior fazem diagnostico diferencial com o meduloblastoma:

• Astrocitoma pilocítico: o 2º tumor Tumor Inflammation cerebral mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequente em crianças. A ressonância magnética ajuda na distinção do astrocitoma pilocítico de outros tumores. Um astrocitoma pilocítico é geralmente quístico com um nódulo mural ou tem necrose central com uma borda espessa de tecido de sustentação. Em contraste, e se presentes, os quistos dos meduloblastomas têm menores dimensões.
• Ependimoma: tumor Tumor Inflammation que surgem das células ependimárias do sistema ventricular, tipicamente na base do 4º ventrículo. Os tumores são normalmente intracranianos nas crianças e na medula espinhal nos adultos. Os ependimomas estendem-se mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente através dos forames de Luschka e de Magendie o que não é frequente no meduloblastoma. A ressonância magnética é o exame de imagem de escolha, mas é necessário um exame histopatológico para confirmação do diagnóstico. O tratamento dos ependimomas intracranianos assenta na ressecção cirúrgica e radioterapia adjuvante e/ou quimioterapia (em função da idade)
• Tumor Tumor Inflammation teratóide rabdóide atípico. (ATRT): tumor Tumor Inflammation primário do SNC, raro e agressivo, que surge de células embrionárias e que se pode assemelhar a um meduloblastoma na RM. Os tumores teratóides rabdóides atípicos podem surgir em qualquer parte do SNC, mas nas crianças com < 3 anos normalmente localizam-se no cerebelo. Estes tumores contêm células neuroepiteliais, rabdoides, epiteliais e mesenquimais. Em comparação com os meduloblastomas, os ATRTs envolvem mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente os hemisférios laterais ou o ângulo cerebelopontino e os estes tumores contêm áreas hemorrágicas.