Leucemia Mielóide Aguda

Descrição Geral

Definição

A leucemia mielóide aguda (LMA) é uma doença hematológica maligna caracterizada por proliferação patológica de células precursoras mielóides na medula óssea e subsequente substituição de outros precursores de células sanguíneas.

Classificação

O sistema de classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) é baseado em vários fatores, incluindo morfologia, genética e características clínicas:

• LMA com anomalias genéticas recorrentes
• LMA com alterações associadas a mielodisplasia
• LMA relacionada com a terapêutica e síndrome mielodisplásica
• LMA não especificada
• Sarcoma mielóide
• Proliferações mielóides associadas a síndrome de Down

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

• A LMA é principalmente diagnosticada em adultos:
  • Idade média de início: 65 anos
  • Taxa de incidência nos Estados Unidos: 20 casos por 100.000 em pacientes > 65 anos
• Também ocorre em crianças, embora com menor frequência (responsável por 10% das leucemias agudas da infância)
• É responsável por 1% das mortes associadas a neoplasias em adultos nos Estados Unidos
• Incidência ligeiramente maior em homens e brancos não hispânicos

Etiologia

• Pode ser primária (neoplasia de novo) ou secundária (ocorre após quimioterapia ou radioterapia para um tipo diferente de cancro)
• Risco aumentado nas seguintes condições:
  • Síndrome de Down
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types de Fanconi
  • Síndrome de Bloom
• Radiação ionizante
• Exposição química (e.g., benzeno, agentes alquilantes para outra doença maligna)
• Doenças hematopoiéticas pré-leucémicas:
  • Síndromes mielodisplásicas
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types aplásica
  • Doenças mieloproliferativas

Fisiopatologia

Hematopoiese

A hematopoiese inicia-se com uma célula estaminal hematopoiética, estimulada a dividir-se e diferenciar-se com estímulos químicos apropriados (fatores de crescimento hematopoiéticos).

• As células estaminais linfóides dão origem aos linfócitos:
  • Células T
  • Células B
  • Células natural killer (NK)
• As células estaminais mielóides diferenciam-se em plaquetas, eritrócitos, granulócitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) e monócitos:
  • A IL-3 estimula a diferenciação de células estaminais hematopoéticas multipotentes em células progenitoras mielóides.
  • Fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos ( GM-CSF GM-CSF An acidic glycoprotein of mw 23 kda with internal disulfide bonds. The protein is produced in response to a number of inflammatory mediators by mesenchymal cells present in the hemopoietic environment and at peripheral sites of inflammation. GM-CSF is able to stimulate the production of neutrophilic granulocytes, macrophages, and mixed granulocyte-macrophage colonies from bone marrow cells and can stimulate the formation of eosinophil colonies from fetal liver progenitor cells. GM-CSF can also stimulate some functional activities in mature granulocytes and macrophages. White Myeloid Cells: Histology, pela sigla em inglês) → diferenciação de progenitores mielóides em granulócitos (neutrófilos) e monócitos
  • IL-5 → diferenciação em eosinófilos
  • Trombopoietina (TPO) → diferenciação em trombócitos (plaquetas)
  • Eritropoietina ( EPO EPO Glycoprotein hormone, secreted chiefly by the kidney in the adult and the liver in the fetus, that acts on erythroid stem cells of the bone marrow to stimulate proliferation and differentiation. Erythrocytes: Histology) → diferenciação em eritrócitos/glóbulos vermelhos (GVs)

Patogénese

• Na LMA, a diferenciação mielóide é impedida por mutações que afetam o desenvolvimento das células precursoras.
• A LMA está associada a alterações cromossómicas específicas, como:
  • Translocação: t(8;21) alteração do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics RUNX1, necessário para hematopoiese normal
  • Inversão: inv(16) alteração do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics CBFB
  • Deleção: del(5q)
• As células anormais proliferam, mas não conseguem diferenciar-se em células sanguíneas maduras:
  • As células leucémicas monoclonais ocupam o espaço da medula óssea e suprimem a hematopoiese normal → leucopenia, trombocitopenia e anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types
  • Os blastos disfuncionais e imaturos entram na corrente sanguínea e infiltram-se noutros órgãos.

Apresentação Clínica

Características clínicas gerais

• Alguns doentes são assintomáticos e apresentam apenas alterações nas análises laboratoriais.
• Sinais e sintomas associados a alterações hematológicas:
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types:
    • Fadiga, taquicardia
    • Palidez
  • Trombocitopenia:
    • Hemorragia
    • Petéquias
    • Equimoses
  • Neutropenia Neutropenia Neutrophils are an important component of the immune system and play a significant role in the eradication of infections. Low numbers of circulating neutrophils, referred to as neutropenia, predispose the body to recurrent infections or sepsis, though patients can also be asymptomatic. Neutropenia:
    • Febre
    • Infeções recorrentes
  • Leucostase ou hiperleucocitose:
    • LMA com manifestações neurológicas e problemas respiratórios ou mieloblastos >50.000/μL, OU
    • LMA e mieloblastos >100.000/μL
• Sinais adicionais da LMA:
  • Leucemia cutis (lesões cutâneas papulares ou nodulares arroxeadas/cinza-azuladas) e sarcoma mielóide: representam infiltração cutânea leucémica
  • Síndrome de Sweet: nódulos e placas dolorosas
  • Hipertrofia gengival: infiltração observada na leucemia monocítica aguda e leucemia mielomonocítica aguda
  • Hemorragia ou hematomas: sinais de coagulação intravascular disseminada (CID) na leucemia promielocítica aguda
  • Alterações do campo visual, papiledema, infiltrados na retina Retina The ten-layered nervous tissue membrane of the eye. It is continuous with the optic nerve and receives images of external objects and transmits visual impulses to the brain. Its outer surface is in contact with the choroid and the inner surface with the vitreous body. The outermost layer is pigmented, whereas the inner nine layers are transparent. Eye: Anatomy e paralisia de nervos cranianos: observado na LMA com atingimento do SNC
• Organomegalia (hepatomegalia e esplenomegalia) observada em cerca de 10% dos pacientes
• Linfadenopatia: rara

Leucemia linfoblástica aguda (LLA) versus leucemia mielóide aguda

Diagnóstico

Achados diagnósticos

• Hemograma com contagem diferencial:
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types, trombocitopenia
  • Leucócitos – variável
• Esfregaço de sangue periférico:
  • Mieloblastos:
    • Citoplasma mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome volumoso
    • Núcleos grandes
    • Nucléolos proeminentes
    • Cromatina nuclear fina
    • Grânulos azurofílicos peroxidase positivos
  • Bastonetes de Auer:
    • Estruturas granulares de cor rosa/vermelha, semelhantes a agulhas ou bastonetes no citoplasma
    • Observados em muitas formas de LMA, especialmente na leucemia promielocítica aguda t(15;17)
    • Ricos em enzimas lisossomais/mieloperoxidase ( MPO MPO Acute Myeloid Leukemia)
  • A maioria dos mieloblastos são positivos para MPO MPO Acute Myeloid Leukemia, confirmando a linhagem mielóide, embora algumas LMA sejam negativas.
• Avaliação da medula óssea:
  • Geralmente hipercelular: >20% de mieloblastos (algumas formas são exceção)
  • Dry tap Dry Tap Hairy Cell Leukemia indica fibrose extensa ou medula óssea hipercelular (compactada).
• Citoquímica:
  • Preto Sudan B: positivo
  • MPO MPO Acute Myeloid Leukemia: positivo
  • TdT TdT Acute Lymphoblastic Leukemia: negativo
• Imunofenotipagem: antigénios comuns incluem CD13, CD33, CD117, HLA-DR.
• Análise genética: identifica mutações

Leucemia linfoblástica aguda versus leucemia mielóide aguda

Abordagem

Tratamento

A quimioterapia requer avaliação pré-tratamento, incluindo objetivos e preferências do doente, comorbilidades, capacidade funcional e fatores prognósticos associados ao tipo de LMA.

• Indução de remissão intensiva:
  • Objetivo: remissão
  • Citarabina + Daunorrubicina ou Idarrubicina
  • Adição de agente terapêutico direcionado, dependendo da mutação específica (e.g., midostaurina para LMA com mutação FLT3)
  • Associação a vários efeitos adversos, que podem exigir hospitalização prolongada:
    • Hemorragia
    • Infeção
    • Citopenias
    • Síndrome de lise tumoral
    • Distúrbios eletrolíticos
  • Doentes frágeis podem receber tratamento de baixa intensidade.
• Consolidação:
  • Objetivo: reduzir o risco de recaída
  • Ciclos adicionais de quimioterapia (citarabina em altas doses)
  • Transplante de células hematopoiéticas (TCH) para doença de alto risco ou de mau prognóstico
• Manutenção:
  • Objetivo: manter a remissão
  • Quimioterapia em baixa dose (não mielossupressora) e/ou agente terapêutico direcionado
• Tratamento distinto para a leucemia promielocítica aguda (LPA) (anteriormente conhecida como M3):
  • A LPA é a forma mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome maligna de LMA (uma emergência médica):
    • Sem tratamento, a sobrevida média é < 1 mês.
    • Apresenta-se com hemorragia (CID), leucopenia e blastos
    • Distingue-se pela capacidade de resposta ao tratamento com ácido transretinóico
    • A translocação cromossómica t(15; 17) origina uma proteína de fusão, que funciona como um recetor (recetor alfa do ácido retinóico (RARα))
  • A terapêutica de indução inclui ácido transretinóico + trióxido de arsénio
• TCH alogénico: preferido em doentes com prognóstico desfavorável, especialmente < 60 anos

Tratamento de suporte e monitorização

• Monitorizar a resposta da medula óssea.
• Monitorizar os efeitos adversos da quimioterapia (e.g., vómitos) e tratar de acordo.
• Transfusões de eritrócitos e plaquetas para a anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types e trombocitopenia
• Fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF, pela sigla em inglês) para a neutropenia Neutropenia Neutrophils are an important component of the immune system and play a significant role in the eradication of infections. Low numbers of circulating neutrophils, referred to as neutropenia, predispose the body to recurrent infections or sepsis, though patients can also be asymptomatic. Neutropenia
• Modificação dietética (dieta neutropénica)
• A American Society of Clinical Oncology recomenda:
  • Tratamento profilático antibacteriano e antifúngico
  • Tratamento antivírico profilático (para o anticorpo contra o núcleo da hepatite B e vírus herpes simples (VHS))
• Vigilância/monitorização de:
  • Recaída: LMA recidiva após uma remissão completa
  • LMA refratária: sem resposta completa com tratamento de indução para remissão

Prognóstico

• Taxa de sobrevivência da LMA em crianças: cerca de 65%–70% (inferior à LLA)
• Taxa de sobrevivência da LMA em adultos (a sobrevivência aos 5 anos diminui com o aumento da idade):
  • 25–39 anos: 49%
  • 40–59 anos: 33%
  • 60–69 anos: 13%
  • 70–79 anos: 3%
  • > 80 anos: 0%
• Melhor prognóstico:
  • < 50 anos
  • Boa capacidade funcional/performance status (score Karnofsky > 60%)
  • Fenótipo negativo de resistência a múltiplos fármacos (MDR1, pela sigla em inglês)
  • Sem doença hematológica prévia, radioterapia ou quimioterapia
  • t(8;21), inv(16)/ t(16;16), t(15;17)
  • Mutação NPM1, mutação CEBPA
• Pior prognóstico:
  • Idade > 60 anos
  • Baixa capacidade funcional/performance status (score Karnofsky < 60%)
  • Fenótipo positivo para MDR1
  • Doença hematológica prévia ou LMA relacionada com a terapêutica
  • Anomalias cariotípicas complexas (e.g., aberrações 3q26, t(6;9), -5, -7)
  • Mutações específicas: duplicação interna em tandem de FLT3

Leucemia linfoblástica aguda versus leucemia mielóide aguda

Diagnóstico Diferencial

• Leucemia linfoblástica aguda: neoplasia hematológica caracterizada por proliferação descontrolada de precursores linfocíticos. A leucemia linfoblástica aguda é a neoplasia mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum na infância. A medula normal é substituída por células malignas, seguida da circulação de leucócitos imaturos. A apresentação clínica consiste em fadiga, hemorragia, febre e infeção (associada a anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types, trombocitopenia e ausência de leucócitos funcionais), ocorrendo em dias a semanas. Os efeitos em massa da infiltração maligna (nos ossos, fígado, baço) são comuns. O diagnóstico é realizado através do esfregaço de sangue periférico e biópsia da medula óssea que revela linfoblastos. Em contraste, a LMA é a proliferação de mieloblastos. O tratamento é maioritariamente realizado com quimioterapia. A leucemia linfoblástica aguda apresenta geralmente um prognóstico melhor do que a LMA.
• Síndrome mielodisplásica (SMD): grupo de neoplasias clonais com defeitos na maturação, caracterizadas por displasia, citopenias e precursores imaturos da medula óssea. Apresenta-se em doentes com cerca de 70 anos com sintomas de anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types, neutropenia Neutropenia Neutrophils are an important component of the immune system and play a significant role in the eradication of infections. Low numbers of circulating neutrophils, referred to as neutropenia, predispose the body to recurrent infections or sepsis, though patients can also be asymptomatic. Neutropenia ou trombocitopenia. A avaliação da medula óssea revela citopenia, displasia em 1 ou mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome linhagens e células blásticas em < 20% da celularidade da medula, ajudando a distinguir a SMD. O risco cumulativo aumentado de transformação em LMA varia de acordo com o subtipo de SMD. A leucemia mielóide aguda que se desenvolve a partir da SMD tem um mau prognóstico.
• Mielofibrose primária: neoplasia caracterizada por mieloproliferação crónica com deposição não clonal de fibroblastos, resultando em fibrose da medula óssea. Esta doença está associada a uma mutação genética (geralmente a mutação JAK2). Os achados clínicos incluem fadiga severa, perda de peso e hepatoesplenomegalia. As análises laboratoriais incluem avaliação de citopenias e biópsia da medula óssea, onde não existe aspiração de conteúdo ( dry tap Dry Tap Hairy Cell Leukemia, representativo de fibrose extensa) e podem ser como na LMA. A mielofibrose primária pode transformar-se em LMA, sendo habitualmente a causa da morte.
• Reação leucemóide: uma contagem de leucócitos > 50.000/μL por outras causas além da leucemia. Caracteriza-se por neutrofilia e desvio à esquerda proeminente, geralmente em resposta a infeção. Os achados incluem granulação tóxica nos neutrófilos e ( mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome importante) a presença de uma causa óbvia para a neutrofilia. Os testes Testes Gonadal Hormones citogenéticos ou moleculares também distinguem a LMA. O tratamento é de suporte, com o tratamento da etiologia subjacente e leucaferese, se existir hiperviscosidade.