Glomerulonefrite Rapidamente Progressiva

Descrição Geral

Definição

Glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) é uma síndrome glomerular grave com perda progressiva da função renal dentro de semanas a meses.

• Associada a síndrome nefrítica
• É uma manifestação de várias doenças, não uma etiologia
• Caracterizada histologicamente pela presença de crescentes:
  • Células proliferativas (predominantemente epiteliais), com infiltração de monócitos e macrófagos no espaço de Bowman
  • Também chamada de glomerulonefrite crescêntica
• Geralmente, biópsias com < 10% de crescentes não são incluídas nesta categoria.

Classificação

A maioria dos casos ocorrem por lesão imunológica dos glomérulos. Os mecanismos de doença e os achados são classificados como:

• Doença de anticorpos anti-membrana basal glomerular (anti-MBG, pela sigla em inglês):
  • Doença rara caracterizada por vasculite dos pequenos vasos
  • Pode afetar capilares glomerulares e pulmonares
• Lesão mediada por imunocomplexos: deposição de imunocomplexos nos glomérulos
• Glomerulonefrite necrotisante pauci-imune e crescêntica:
  • Glomerulonefrite com anticorpos mínimos ou indetetáveis (anti-MBG, pela sigla em inglês) ou depósitos de imunocomplexos na imunofluorescência ou microscopia eletrónica
  • A maioria dos casos é ANCA-positivo.
• Doença com duplo anticorpo positivo (muito rara): características tanto de GNRP positiva para ANCA ANCA Group of systemic vasculitis with a strong association with anca. The disorders are characterized by necrotizing inflammation of small and medium size vessels, with little or no immune-complex deposits in vessel walls. Rapidly Progressive Glomerulonephritis quanto de doença de anticorpos anti-MBG
• Idiopática, incluindo:
  • Doença de complexos imunes que não pertence às categorias identificadas
  • Doença pauci-imune ANCA-negativa

Epidemiologia

• Incidência anual: 7 casos por 1 milhão de indivíduos
• Indivíduos leucodérmicos afetados > Indivíduos melanodérmicos
• Raro na população pediátrica
• Pico de incidência: meados da 6ª década

Etiologia

• Doença mediada por anticorpos anti-MBG (≤ 10% dos casos):
  • Glomerulonefrite anti-MBG (sem hemorragia pulmonar)
  • Síndrome de Goodpasture com hemorragia pulmonar
• Lesão mediada por imunocomplexos (≤ 40% dos casos):
  • Causas pós-infeciosas:
    • Glomerulonefrite pós-estreptocócica
    • Endocardite infeciosa
    • Nefrite vascular prostética
    • Hepatite B
  • Outros:
    • Nefrite lúpica
    • Vasculite associada a glomerulonefrite por IgA IgA Represents 15-20% of the human serum immunoglobulins, mostly as the 4-chain polymer in humans or dimer in other mammals. Secretory iga is the main immunoglobulin in secretions. Immunoglobulins: Types and Functions
    • Glomerulonefrite crioglobulinémica
    • Nefropatia por IgA IgA Represents 15-20% of the human serum immunoglobulins, mostly as the 4-chain polymer in humans or dimer in other mammals. Secretory iga is the main immunoglobulin in secretions. Immunoglobulins: Types and Functions
    • Glomerulonefrite membranoproliferativa
    • Glomerulonefrite crescêntica idiopática (rara)
• Doença pauci-imune (até 50% dos casos):
  • Granulomatose com poliangeíte ( GPA GPA A multisystemic disease of a complex genetic background. It is characterized by inflammation of the blood vessels (vasculitis) leading to damage in any number of organs. The common features include granulomatous inflammation of the respiratory tract and kidneys. Most patients have measurable autoantibodies (antineutrophil cytoplasmic antibodies) against myeloblastin. Granulomatosis with Polyangiitis, pela sigla em inglês)
  • Poliangeíte microscópica

Fisiopatologia

• Os crescentes formam-se em resposta à lesão da parede capilar glomerular, que pode ser danificada por:
  • Complexos imunológicos
  • Anticorpos anti-MBG (reagem de forma cruzada com a membrana basal dos alvéolos pulmonares e levam a hemorragia pulmonar)
• Seguido por uma resposta inflamatória nefritogénica mediada por Th1 Th1 A subset of helper-inducer T-lymphocytes which synthesize and secrete interleukin-2; interferon-gamma; and interleukin-12. Due to their ability to kill antigen-presenting cells and their lymphokine-mediated effector activity, th1 cells are associated with vigorous delayed-type hypersensitivity reactions. T cells: Types and Functions
• Formam-se lacunas focais (também conhecidas como fendas) na parede capilar glomerular, levando à entrada dos seguintes no espaço de Bowman:
  • Fatores de coagulação (e.g., fibrinogénio) → formação de fibrina
  • Fatores antifibrinolíticos
  • Elementos celulares (e.g., macrófagos, células T)
  • Citocinas pró-inflamatórias
• Os crescentes podem causar obliteração do espaço urinário.

Apresentação Clínica

• Manifestações da GNRP:
  • Hematúria com cilindros hemáticos na urina
  • Proteinúria (em até 30% atingindo a faixa nefrótica)
  • Edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema variável
  • A hipertensão pode ou não estar presente.
• Início insidioso
• Os sintomas incluem:
  • Oligúria
  • Artralgia
  • Fadiga
  • Febre
  • Dor abdominal, náuseas e vómitos
  • Anorexia Anorexia The lack or loss of appetite accompanied by an aversion to food and the inability to eat. It is the defining characteristic of the disorder anorexia nervosa. Anorexia Nervosa
• Indivíduos com doença anti-MBG, granulomatose com poliangeíte ( GPA GPA A multisystemic disease of a complex genetic background. It is characterized by inflammation of the blood vessels (vasculitis) leading to damage in any number of organs. The common features include granulomatous inflammation of the respiratory tract and kidneys. Most patients have measurable autoantibodies (antineutrophil cytoplasmic antibodies) against myeloblastin. Granulomatosis with Polyangiitis) e poliangeíte microscópica ( MPA MPA A primary systemic vasculitis of small- and some medium-sized vessels. It is characterized by a tropism for kidneys and lungs, positive association with anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA), and a paucity of immunoglobulin deposits in vessel walls. Vasculitides, pela sigla em inglês) podem ter hemoptises por envolvimento pulmonar.

Diagnóstico

Avaliação laboratorial

• Creatinina sérica: quase sempre elevada
• Análise de urina:
  • Hematúria
  • Eritrócitos dismórficos
  • Sedimento com vários elementos (e.g., leucócitos, eritrócitos e outros elementos)
• O hemograma e leucograma podem mostrar:
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types
  • Leucocitose
• Velocidade de hemossedimentação (VS): geralmente elevada
• Os testes Testes Gonadal Hormones serológicos (conforme indicado pela apresentação clínica) podem incluir:
  • Anticorpos anti-MBG para a doença de anticorpos anti-MBG
  • Anticorpos antiestreptolisina O para a GNRP pós-infeciosa
  • Anticorpos anti-dsDNA para GNRP relacionada com o lúpus
  • Crioglobulinas paraa crioglobulinemia
  • Títulos ANCA ANCA Group of systemic vasculitis with a strong association with anca. The disorders are characterized by necrotizing inflammation of small and medium size vessels, with little or no immune-complex deposits in vessel walls. Rapidly Progressive Glomerulonephritis para a GNRP pauci-imune
• Níveis séricos de complemento para a hipocomplementemia na GNRP por imunocomplexos
• Outros testes Testes Gonadal Hormones:
  • Hepatite B (associada à poliarterite nodosa)
  • Hepatite C (associada à crioglobulinemia)
  • Eletroforese de urina e soro na suspeita de mieloma múltiplo
• Imagiologia:
  • Ultrassonografia renal:
    • Para excluir etiologia obstrutiva
    • Para determinar a presença de 2 rins funcionais (necessário para biópsia).
  • Radiografia ou TAC de tórax: a apresentação inclui hemoptises ou sintomas pulmonares

Biópsia renal

• Achados patológicos:
  • Proliferação de células epiteliais glomerulares
  • Massa celular crescente que preenche o espaço de Bowman (pode ser definida como 50% dos glomérulos ou > 10%).
  • Necrose do tufo glomerular
• Microscopia de imunofluorescência:
  • Doença de anticorpos anti-MBG: deposição linear ou em banda de IgG IgG The major immunoglobulin isotype class in normal human serum. There are several isotype subclasses of igg, for example, igg1, igg2a, and igg2b. Hypersensitivity Pneumonitis ao longo da MBG
  • GNRP por imunocomplexos: depósitos mesangiais de IgG IgG The major immunoglobulin isotype class in normal human serum. There are several isotype subclasses of igg, for example, igg1, igg2a, and igg2b. Hypersensitivity Pneumonitis e C3 granulares ou irregulares
  • GNRP pauci-imune: coloração imunológica negativa, sem depósitos
  • GNRP por anticorpo duplo: coloração linear da MBG
  • GNRP idiopática: varia (com ou sem complexos imunes)

Tratamento

Abordagem terapêutica

• Como a GNRP progride rapidamente, o tratamento deve ser iniciado mesmo enquanto se aguarda a interpretação da biópsia (especialmente na doença grave).
• Um atraso no tratamento pode causar danos renais irreversíveis.
• Objetivos iniciais:
  • Remover os anticorpos circulantes.
  • Diminuir a inflamação.
• Modalidades de tratamento:
  • Corticosteroides: pulsos de metilprednisolona seguidos de prednisona
  • Ciclofosfamida
  • Alternativas à ciclofosfamida:
    • Rituximab Rituximab A murine-derived monoclonal antibody and antineoplastic agent that binds specifically to the cd20 antigen and is used in the treatment of leukemia; lymphoma and rheumatoid arthritis. Immunosuppressants
    • Micofenolato
  • Plasmaférese:
    • Recomendado na doença de anticorpo anti-MBG
    • Permite a remoção de anticorpos livres, complexos imunes e mediadores inflamatórios
• Terapêutica de substituição renal (diálise ou transplante renal)

Tratamentos específicos

• Doença anti-MBG:
  • Plasmaférese com terapêutica imunossupressora
  • Pode necessitar de suporte respiratório dependendo da gravidade das hemoptises (intubação e ventilação mecânica)
• Doença pauci-imune crescêntica ANCA-positiva:
  • Indução com corticosteroides combinados com rituximab Rituximab A murine-derived monoclonal antibody and antineoplastic agent that binds specifically to the cd20 antigen and is used in the treatment of leukemia; lymphoma and rheumatoid arthritis. Immunosuppressants ou ciclofosfamida
  • Usar plasmaférese em indivíduos com doença anti-MBG concomitante.
  • A plasmaférese é controversa noutros casos.
• Doença crescêntica mediada por imunocomplexos:
  • Glomerulonefrite pós-estreptocócica: A recuperação é o mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum (em adultos a recuperação pode ser apenas parcial).
  • Nefropatia de IgA IgA Represents 15-20% of the human serum immunoglobulins, mostly as the 4-chain polymer in humans or dimer in other mammals. Secretory iga is the main immunoglobulin in secretions. Immunoglobulins: Types and Functions:
    • Iniciar corticosteroides em indivíduos com alto risco de progressão.
    • Em indivíduos intolerantes aos corticosteroides, o micofenolato é uma opção.
  • Nefrite lúpica: corticosteroides com ciclofosfamida ou micofenolato
  • Crioglobulinemia:
    • Tratar a doença subjacente (terapêutica antiviral Antiviral Antivirals for Hepatitis B para hepatite C).
    • Tratar a GNRP com corticosteroides e rituximab Rituximab A murine-derived monoclonal antibody and antineoplastic agent that binds specifically to the cd20 antigen and is used in the treatment of leukemia; lymphoma and rheumatoid arthritis. Immunosuppressants.

Prognóstico

• A probabilidade de casos não tratados progredirem para doença renal terminal dentro de 6 meses é alta.
• Características de prognóstico favorável:
  • Doença anti-MBG (se tratada precocemente)
  • Glomerulonefrite pós-infeciosa
  • Lúpus eritematoso sistémico
  • GPA GPA A multisystemic disease of a complex genetic background. It is characterized by inflammation of the blood vessels (vasculitis) leading to damage in any number of organs. The common features include granulomatous inflammation of the respiratory tract and kidneys. Most patients have measurable autoantibodies (antineutrophil cytoplasmic antibodies) against myeloblastin. Granulomatosis with Polyangiitis
  • Poliangeíte microscópica
• Características de prognóstico desfavoráveis:
  • > 60 anos
  • Altos níveis de creatinina sérica
  • Crescentes circunferenciais em > 75% dos glomérulos
  • Insuficiência renal oligúrica
  • Ausência de resposta ao tratamento na GNRP pauci-imune (observado em aproximadamente 30% dos indivíduos)
• Indivíduos com doença de anticorpos duplos têm um prognóstico renal melhor do que indivíduos com doença de anticorpos anti-MBG apenas.

Diagnóstico Diferencial

• Glomerulonefrite proliferativa difusa (GNPD): classificação histopatológica da glomerulonefrite com aumento da proliferação celular (células mesangiais, endoteliais e epiteliais) afetando > 50% dos glomérulos. As causas mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comuns são a nefrite lúpica e a nefropatia por IgA IgA Represents 15-20% of the human serum immunoglobulins, mostly as the 4-chain polymer in humans or dimer in other mammals. Secretory iga is the main immunoglobulin in secretions. Immunoglobulins: Types and Functions. Os sintomas incluem fadiga, vómitos, hematúria, proteinúria, hipertensão e edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema. Os achados microscópicos mostram hipercelularidade das células supracitadas com espessamento da ansa capilar. A terapêutica precoce e agressiva é baseada na etiologia específica.
• Glomerulonefrite pós- estreptocócica (GNPS): ocorre após infeção por um streptococos beta-hemolítico do grupo A. O diagnóstico é baseado na história clínica, em exames laboratoriais, na análise urinária e na serologia. O tratamento é de suporte e o prognóstico é excelente. A maioria dos indivíduos recupera sem complicações a longo prazo.
• Glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP): lesões renais histológicas caracterizadas por lesão glomerular com espessamento da MBG e proliferação mesangial. O processo patogénico pode ser mediado por imunocomplexos ou por complemento. Os indivíduos podem apresentar síndrome nefrítica, proteinúria variável e diminuição da função renal. A biópsia renal mostra lesão renal patológica. Investigações adicionais (ou seja, exames laboratoriais) apontarão para a causa subjacente (e.g., infeção, doença autoimune). O tratamento é baseado na doença etiológica.
• Nefrite lúpica: glomerulonefrite causada por lúpus eritematoso sistémico. A apresentação clínica pode incluir hematúria, síndrome nefrótica e GNRP. O diagnóstico é baseado na biópsia renal, que ajudará a classificar a doença, orientar o tratamento e a fornecer uma indicação de prognóstico. O tratamento inclui inibidores da ECA e fármacos imunossupressores.