Glicopéptidos

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Definição

Os antibióticos glicopéptidos (GPAs) são péptidos derivados de actinomicetos, glicosilados, não ribossómicos, que têm como alvo bactérias gram-positivas por inibição da síntese da parede celular:

• Vancomicina
• Teicoplanina (não disponível nos Estados Unidos)

Estrutura química

Tanto a vancomicina quanto a teicoplanina são heptapéptidos, mas os grupos de carboidratos de cada fármaco são diferentes.

Mecanismo de ação

• Os glicopéptidos são bactericidas através da inibição da síntese da parede celular em bactérias sensíveis:
  • A parede celular das bactérias é fortalecida por estruturas reticuladas de peptidoglicanos (PG).
  • Os GPAs ligam-se ao terminal D-alanil-D-alanina dos precursores de PG da parede celular → inibição da polimerização de PG e de ligações cruzadas, que resulta em:
    • Inibição da síntese da parede celular
    • Enfraquecimento da parece celular → lise da célula
  • Os GPAs são eficazes em bactérias gram-positivas porque os precursores de PG estão expostos na superfície externa.
  • As bactérias gram-negativas não são sensíveis aos GPAs: a membrana lipopolissacárida não é permeável a grandes biomoléculas.
• A teicoplanina é mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome potente do que a vancomicina.

Farmacocinética

Absorção e distribuição

• Absorção:
  • Vancomicina e teicoplanina orais:
    • Má absorção oral
    • Eficaz para infeções intestinais (por exemplo, colite por Clostridiodes difficile), mas não para infeções sistémicas
  • A vancomicina é administrada principalmente por via intravenosa.
  • A teicoplanina é administrada por via intravenosa e intramuscular.
• Distribuição:
  • Vancomicina:
    • 30%-55% da vancomicina liga-se às proteínas (variável).
    • Penetra na maioria dos espaços corporais (presente na bílis e nos fluidos pleural, pericárdico, sinovial e ascítico)
    • Alcança o líquido cefalorraquidiano (LCR) quando as meninges Meninges The brain and the spinal cord are enveloped by 3 overlapping layers of connective tissue called the meninges. The layers are, from the most external layer to the most internal layer, the dura mater, arachnoid mater, and pia mater. Between these layers are 3 potential spaces called the epidural, subdural, and subarachnoid spaces. Meninges: Anatomy estão inflamadas.
    • O tempo de semi-vida é de 4–6 horas (em adultos).
  • Teicoplanina:
    • 90% ligada às proteínas
    • Semi-vida mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome longa do que a vancomicina (pode ser administrada como uma dose única diária)

Metabolismo e excreção

• Vancomicina:
  • Mal metabolizada
  • Excretada inalterada na urina pelos rins
• Teicoplanina: semelhante à vancomicina com excreção principalmente renal

Indicações

Os antibióticos glicopéptidos têm ampla atividade contra infeções por bactérias gram-positivas e costumam ser usados como última linha de tratamento de doenças graves.

Efeitos Adversos

Vancomicina

• Anafilaxia
• Reação de hipersensibilidade retardada:
  • Mecanismo imune
  • Erupção cutânea maculopapular Maculopapular Dermatologic Examination e outras manifestações cutâneas
• Síndrome do homem vermelho:
  • Rubor Rubor Inflammation, eritema, prurido na face e no tórax e, às vezes, hipotensão resultante da libertação de histamina causada pela infusão rápida de vancomicina
  • Prevenida ao diminuir a velocidade de infusão e pré-tratamento com anti-histamínicos
  • Não é uma alergia verdadeira
• Neutropenia Neutropenia Neutrophils are an important component of the immune system and play a significant role in the eradication of infections. Low numbers of circulating neutrophils, referred to as neutropenia, predispose the body to recurrent infections or sepsis, though patients can also be asymptomatic. Neutropenia induzida por vancomicina:
  • Reação adversa rara, mas grave
  • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) <1.000 / µL (associado ao uso prolongado de vancomicina)
  • Mecanismo desconhecido
• Trombocitopenia imune induzida por fármacos:
  • Não relacionada com a dose
  • Normalmente observada 1–2 semanas após o início
• Nefrotoxicidade:
  • Não relacionada com a dose
  • Observada em indivíduos com fatores de risco:
    • Níveis mínimos ≥ 15 mg/L ou altas doses diárias
    • Exposição mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome longa (> 7 dias)
    • Insuficiência renal pré-existente
    • Administração simultânea de outro fármaco nefrotóxico
• Ototoxicidade:
  • Manifesta-se como zumbido, perda auditiva neurossensorial, tontura ou vertigem
  • Aumento do risco se administrado com outro agente ototóxico (por exemplo, aminoglicosídeos)
• Flebite: inflamação, dor, edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema e eritema de uma veia devido à injeção de fármacos ou soluções hipertónicas

Teicoplanina

• Geralmente melhor tolerada
• Raramente associada a incidências de síndrome do homem vermelho, ototoxicidade ou nefrotoxicidade

Contraindicações

• Em geral, hipersensibilidade à vancomicina ou teicoplanina
• Precauções em indivíduos com doenças subjacentes, como:
  • Insuficiência renal
  • Distúrbios auditivos
  • Neutropenia Neutropenia Neutrophils are an important component of the immune system and play a significant role in the eradication of infections. Low numbers of circulating neutrophils, referred to as neutropenia, predispose the body to recurrent infections or sepsis, though patients can also be asymptomatic. Neutropenia
  • Trombocitopenia

Mecanismo de Resistência

• Estirpes de enterococos resistentes a glicopéptidos (especialmente Enterococcus Enterococcus Enterococcus is a genus of oval-shaped gram-positive cocci that are arranged in pairs or short chains. Distinguishing factors include optochin resistance and the presence of pyrrolidonyl arylamidase (PYR) and Lancefield D antigen. Enterococcus is part of the normal flora of the human GI tract. Enterococcus faecium):
  • O mecanismo envolve tipicamente a ligação ao terminal D-alanil-D-alanina dos precursores de PG da parede celular bacteriana.
  • A resistência resulta da alteração do alvo D-alanil-D-alanina para D-alanil-D-lactato ou D-alanil-D-serina (resulta numa ligação fraca ao glicopéptido)
• As infeções enterocócicas resistentes à vancomicina são a principal fonte de infeção nosocomial.

Comparação de Antibióticos

Os antibióticos a seguir são agentes com atividade contra bactérias gram-positivas. Todos atuam na parede celular bacteriana através de mecanismos variados.

Comparação da Cobertura de Antibióticos

Diferentes antibióticos têm vários graus de atividade contra diferentes bactérias. A tabela abaixo descreve os antibióticos com atividade contra 3 classes importantes de bactérias: cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.