Eicosanoides

Descrição Geral

Eicosanoides

• Moléculas de sinalização celular
• Produzidos a partir do ácido araquidónico (um ácido gordo polinsaturado abundante com 20 carbonos libertado da membrana plasmática através da atividade da fosfolipase A2)
• Grandes famílias de eicosanoides:
  • Prostanoides:
    • Tromboxanos (TXA₂s)
    • Prostaglandinas (PGs)
    • Prostaciclina ( PGI PGI An aldose-ketose isomerase that catalyzes the reversible interconversion of glucose 6-phosphate and fructose 6-phosphate. In prokaryotic and eukaryotic organisms it plays an essential role in glycolytic and gluconeogenic pathways. In mammalian systems the enzyme is found in the cytoplasm and as a secreted protein. This secreted form of glucose-6-phosphate isomerase has been referred to as autocrine motility factor or neuroleukin, and acts as a cytokine which binds to the autocrine motility factor receptor. Deficiency of the enzyme in humans is an autosomal recessive trait, which results in congenital nonspherocytic hemolytic anemia. Glycolysis₂)
  • Leucotrienos (LTs) e lipoxinas (LXs)
• Nomes dos recetores: O sistema de classificação dos recetores utiliza a letra distintiva do prostanoide (por exemplo, “E” em prostaglandina E) e combina-a com a letra “P” para prostanoide. (por exemplo, a PGE tem recetores EP EP Ectopic pregnancy refers to the implantation of a fertilized egg (embryo) outside the uterine cavity. The main cause is disruption of the normal anatomy of the fallopian tube. Ectopic Pregnancy). Os números em subescrito representam os subtipos (por exemplo, PGE₂ = EP EP Ectopic pregnancy refers to the implantation of a fertilized egg (embryo) outside the uterine cavity. The main cause is disruption of the normal anatomy of the fallopian tube. Ectopic Pregnancy₂).

Biossíntese

• Os eicosanoides normalmente não são armazenados dentro das células.
• A síntese é feita consoante a necessidade e é afetada por estímulos físicos, químicos e hormonais.
• Com os estímulos apropriados, são ativadas vias específicas para produzir diferentes famílias de eicosanoides.
• Estímulos → fosfolipases ativadas → ácido araquidónico é libertado
• O ácido araquidónico é metabolizado por diferentes vias enzimáticas:
  • LOX → LT e LX
  • COX → ciclização para PGI PGI An aldose-ketose isomerase that catalyzes the reversible interconversion of glucose 6-phosphate and fructose 6-phosphate. In prokaryotic and eukaryotic organisms it plays an essential role in glycolytic and gluconeogenic pathways. In mammalian systems the enzyme is found in the cytoplasm and as a secreted protein. This secreted form of glucose-6-phosphate isomerase has been referred to as autocrine motility factor or neuroleukin, and acts as a cytokine which binds to the autocrine motility factor receptor. Deficiency of the enzyme in humans is an autosomal recessive trait, which results in congenital nonspherocytic hemolytic anemia. Glycolysis₂, PG, or TXA₂
    • COX-1: enzima expressa constitutivamente em muitos tecidos
    • COX-2: enzima induzida por citocinas pró-inflamatórias e encontrada no cérebro, no rim, no osso e no sistema reprodutivo feminino.

Tromboxanos

Descrição

• Metabolito de ácido araquidónico sintetizado nas plaquetas
• Gerado através do seguinte processo:
  • Ácido araquidónico → prostaglandina H₂ (PGH₂) via enzimas COX-1/COX-2
  • O TXA₂ é predominantemente derivado da COX-1.
  • PGH₂→ TXA₂ através da ação da TXA₂ sintase (TXAS)
• Recetores: TPɑ e β (expressos em diferentes tecidos e células, incluindo plaquetas, células endoteliais vasculares, pulmões, rins, coração, timo e baço)

Efeitos

• Ativam a fosfolipase A2
• Ativação de plaquetas:
  • Agregação de plaquetas
  • Alteração da forma das plaquetas
  • Desgranulação plaquetária de grânulos densos e de grânulos alfa
• Vasoconstrição

Correlação clínica

Efeitos inflamatórios do TXA₂ em algumas situações clínicas:

• Trombose:
  • Os níveis aumentados de TXA₂ são notados em lesões e inflamações.
  • ↑ Ativação plaquetária, agregação e vasoconstrição → trombose
  • Situações clínicas relacionadas com a trombose:
    • Enfarte do miocárdio e angina
    • Aterosclerose
• Asma ASMA Autoimmune Hepatitis: O TXA₂ está relacionado com a broncoconstrição e a remodelação das vias respiratórias.

Prostaglandinas

Descrição

• Produzidas a partir de ácido araquidónico via COX:
  • São produzidas quantidades basais de PGs através da ação da COX-1.
  • Os mediadores (por exemplo, citocinas) induzem a isoforma COX-2 → ↑ Produção de PG
• Ácido araquidónico → PGH₂ (substrato comum para TXA₂ e PGs)
• A partir da PGH₂, diferentes enzimas produzem PGs variáveis:
  • Os nomes das PGs são baseados em características estruturais, codificados por uma letra (por exemplo, PGD PGD Determination of the nature of a pathological condition or disease in the ovum; zygote; or blastocyst prior to implantation. Cytogenetic analysis is performed to determine the presence or absence of genetic disease. Reproductive Ethical Issues, PGE, PGI PGI An aldose-ketose isomerase that catalyzes the reversible interconversion of glucose 6-phosphate and fructose 6-phosphate. In prokaryotic and eukaryotic organisms it plays an essential role in glycolytic and gluconeogenic pathways. In mammalian systems the enzyme is found in the cytoplasm and as a secreted protein. This secreted form of glucose-6-phosphate isomerase has been referred to as autocrine motility factor or neuroleukin, and acts as a cytokine which binds to the autocrine motility factor receptor. Deficiency of the enzyme in humans is an autosomal recessive trait, which results in congenital nonspherocytic hemolytic anemia. Glycolysis).
  • O número em subescrito indica o número de ligações duplas (por exemplo, PGE₁, PGE₂).
• Recetores:
  • Prostaglandina E (PGE): recetores prostanoides tipo E ( EP EP Ectopic pregnancy refers to the implantation of a fertilized egg (embryo) outside the uterine cavity. The main cause is disruption of the normal anatomy of the fallopian tube. Ectopic Pregnancy) 1-4
  • Prostaglandina D₂ ( PGD PGD Determination of the nature of a pathological condition or disease in the ovum; zygote; or blastocyst prior to implantation. Cytogenetic analysis is performed to determine the presence or absence of genetic disease. Reproductive Ethical Issues₂): recetores prostanoides do tipo D (DP) 1 e 2
  • Prostaglandina_F2ɑ(PGF₂ɑ): recetores prostanoides do tipo F ( FP FP An FP test result indicates that a person has the disease when they do not. Epidemiological Values of Diagnostic Tests)
  • PGI PGI An aldose-ketose isomerase that catalyzes the reversible interconversion of glucose 6-phosphate and fructose 6-phosphate. In prokaryotic and eukaryotic organisms it plays an essential role in glycolytic and gluconeogenic pathways. In mammalian systems the enzyme is found in the cytoplasm and as a secreted protein. This secreted form of glucose-6-phosphate isomerase has been referred to as autocrine motility factor or neuroleukin, and acts as a cytokine which binds to the autocrine motility factor receptor. Deficiency of the enzyme in humans is an autosomal recessive trait, which results in congenital nonspherocytic hemolytic anemia. Glycolysis₂: recetores prostanoides do tipo I (IP)

Efeitos

Correlação clínica

Com múltiplos efeitos biológicos, várias PGs têm utilidade clínica:

• A PGE₁ ( alprostadil Alprostadil Coarctation of the Aorta) tem efeito de relaxamento do músculo liso utilizado em:
  • Disfunção erétil
  • Prevenção do encerramento do canal arterial patente em neonatos com doença cardíaca congénita à espera de cirurgia cardíaca corretiva
• PGE₁( misoprostol Misoprostol A synthetic analog of natural prostaglandin e1. It produces a dose-related inhibition of gastric acid and pepsin secretion, and enhances mucosal resistance to injury. It is an effective anti-ulcer agent and also has oxytocic properties. Eicosanoids):
  • Efeito citoprotetor utilizado na prevenção da úlcera péptica
  • Indução do trabalho de parto
  • Término da gravidez (combinado com mifepristona (RU-486))
  • Efeito colateral: diarreia
• PGE₂ (dinoprostona):
  • Indução do trabalho de parto (amadurecimento cervical)
  • Término da gravidez
• PGF₂α:
  • Carboprost Carboprost A nonsteroidal abortifacient agent that is effective in both the first and second trimesters of pregnancy. Eicosanoids (análogo PGF₂α):
    • Término da gravidez
    • Efeito oxitócico usado na hemorragia pós-parto refratária
  • Latanoprost Latanoprost A prostaglandin f analog used to treat ocular hypertension in patients with glaucoma. Eicosanoids (análogo PGF₂α topicamente ativo): ↓ pressão intra-ocular no glaucoma Glaucoma Glaucoma is an optic neuropathy characterized by typical visual field defects and optic nerve atrophy seen as optic disc cupping on examination. The acute form of glaucoma is a medical emergency. Glaucoma is often, but not always, caused by increased intraocular pressure (IOP). Glaucoma de ângulo aberto ou na hipertensão ocular
• PGI PGI An aldose-ketose isomerase that catalyzes the reversible interconversion of glucose 6-phosphate and fructose 6-phosphate. In prokaryotic and eukaryotic organisms it plays an essential role in glycolytic and gluconeogenic pathways. In mammalian systems the enzyme is found in the cytoplasm and as a secreted protein. This secreted form of glucose-6-phosphate isomerase has been referred to as autocrine motility factor or neuroleukin, and acts as a cytokine which binds to the autocrine motility factor receptor. Deficiency of the enzyme in humans is an autosomal recessive trait, which results in congenital nonspherocytic hemolytic anemia. Glycolysis₂ (com efeito vasodilatador poderoso): Epoprostenol Epoprostenol A prostaglandin that is a powerful vasodilator and inhibits platelet aggregation. It is biosynthesized enzymatically from prostaglandin endoperoxides in human vascular tissue. The sodium salt has been also used to treat primary pulmonary hypertension. Hemostasis, treprostinil Treprostinil Pulmonary Hypertension Drugs, iloprost Iloprost An eicosanoid, derived from the cyclooxygenase pathway of arachidonic acid metabolism. It is a stable and synthetic analog of epoprostenol, but with a longer half-life than the parent compound. Its actions are similar to prostacyclin. Iloprost produces vasodilation and inhibits platelet aggregation. Pulmonary Hypertension Drugs são usados na hipertensão pulmonar.

Leucotrienos e Lipoxinas

Descrição

• Produtos finais da via LOX
• O ácido araquidónico é convertido em ácido 5-hidroperoxieicosatetranoico (5-HPETE) pela 5-LOX:
  • 5-HPETE → ácido 5-hidroxieicosatetranoico (5-HETE) → leucotrieno A₄ (LTA₄)
  • Pela ação da LOX, o LTA₄ é convertido em LTB₄, cisteinil LTs (LTC₄, LTD₄, LTE₄) ou LX.
  • Em algumas células que utilizam diferentes vias LOX, o ácido araquidónico pode ser convertido em LXs sem conversão para LTA₄.
• Recetores:
  • Cisteinil leucotrienos: recetores CisLT
  • LTB₄: recetores de leucotrieno B (BLT)

Efeitos

Os leucotrienos medeiam respostas alérgicas e inflamatórias com libertação estimulada por alergénios.

Correlação clínica

Os leucotrienos são libertados das células e os seus efeitos inflamatórios são observados na asma ASMA Autoimmune Hepatitis e nas alergias.

• Cisteinil LTs:
  • Formados a partir de eosinófilos e mastócitos, que são associados frequentemente à asma ASMA Autoimmune Hepatitis
  • ↑ Produção de muco
  • Broncoconstrição (contração do músculo liso)
• Embora menos bem definido na asma ASMA Autoimmune Hepatitis, o LTB₄ é um quimioatrator tanto para neutrófilos como para eosinófilos.

Inibidores da Via Araquidónica

A inibição das vias, que reduz a produção de eicosanoides, também tem utilidade clínica.

• Corticosteroides: exercem efeitos anti-inflamatórios inibindo a fosfolipase A2, bloqueando a libertação de ácido araquidónico.
• Inibidores de COX não-seletivos:
  • ↓ Síntese de eicosanoides → ↓ dor e inflamação
  • Interferem com a proteção gastroduodenal (que ocorre através da COX-1)
  • + Risco de hemorragia (devido à inibição da síntese de tromboxano → ↓ agregação plaquetária)
  • Inclui:
    • AINEs: ligam a COX reversivelmente
    • Aspirina: liga irreversivelmente COX e é utilizada em eventos trombóticos vasculares devido ao seu papel na redução do TXA₂
  • Inibidores de COX-2:
    • Efeitos plaquetários mínimos (uma vez que a via TXA₂ não é afetada)
    • Menos complicações GI em comparação com inibidores COX não-seletivos
• Antagonistas dos recetores de LT:
  • Inibem os recetores de leucotrienos (LT) D4 e os recetores LTE₄
  • Zafirlucaste, montelucaste
  • Usados no broncoespasmo induzido por exercício, na asma ASMA Autoimmune Hepatitis e em alergias.
• Inibidor da síntese de LT ou inibidor de 5-LOX( zileuton Zileuton Asthma Drugs):
  • Inibição seletiva de 5-LOX (evitando assim a conversão do ácido araquidónico em LTs)
  • Usados no broncoespasmo induzido por exercício, na asma ASMA Autoimmune Hepatitis e em alergias.