Doença de Krabbe

Descrição Geral

Epidemiologia

• Incidência:
  • 1 caso por cada 250.000 nascimentos nos Estados Unidos
  • 1 caso por cada 100.000 nascimentos na Europa
• Ambos os sexos são afetados de igual modo.
• Panétnico, mas uma maior incidência observada em:
  • Ascendência europeia
  • Comunidade druza em Israel

Etiologia

• Uma doença de armazenamento lisossómico
• Hereditariedade autossómica recessiva
• Mutação do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics da galactocerebrosidase Galactocerebrosidase An enzyme that hydrolyzes galactose from ceramide monohexosides. Deficiency of this enzyme may cause globoid cell leukodystrophy. Krabbe Disease ( GALC GALC An enzyme that hydrolyzes galactose from ceramide monohexosides. Deficiency of this enzyme may cause globoid cell leukodystrophy. Krabbe Disease) no cromossoma 14q31
• Resulta numa deficiência da enzima GALC GALC An enzyme that hydrolyzes galactose from ceramide monohexosides. Deficiency of this enzyme may cause globoid cell leukodystrophy. Krabbe Disease

Fisiopatologia

• Muitos aspetos da fisiopatologia permanecem desconhecidos.
• Acumulação de galactocerebrosídeo é tóxico para:
  • Oligodendrócitos no SNC
  • Células de Schwann no sistema nervoso periférico (SNP)
• Resulta em desmielinização e manifestações neurológicas
• As descobertas patológicas incluem:
  • Células globoides (distintivo): macrófagos anormais e multinucleados
  • Perda generalizada de mielina
  • Ausência de oligodendroglia

Apresentação Clínica

Evolução temporal

• Infantil (clássico):
  • A maioria dos casos
  • Início nos primeiros 6 meses de vida
  • Morte até aos 13 meses de idade, aproximadamente
• Subtipos de início tardio:
  • Início ≥ 13 meses de idade e subdividido em:
    • Infantil tardio
    • Juvenil
    • Adulto
  • A progressão da doença varia (geralmente mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome rápida nos subtipos com inícios mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome precoces).

Sinais e sintomas

A forma clássica, infantil, evolui através das seguintes etapas:

• Etapa 1:
  • Irritabilidade (sintoma inicial mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum)
  • Dificuldades de alimentação
  • Má progressão estaturo-ponderal
  • Vómito
  • Refluxo gastroesofágico
  • Hipertonia, rigidez
  • Hiperestesia-auditória, tátil e visual
  • Neuropatia periférica
  • Hiperpirexia
• Etapa 2:
  • Hiporreflexia ou hiperreflexia
  • Atrofia ótica e cegueira
  • Opistótono (espasmo muscular que resulta num arco para trás na cabeça, pescoço e coluna vertebral)
  • Convulsões (que não respondem a anticonvulsivos)
  • Deterioração psicomotora (rápida e grave)
• Etapa 3:
  • Surdez
  • Postura descerebrada
  • Espasticidade severa
  • A morte é frequentemente devida a infecção ou insuficiência respiratória.

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

• O rastreio pré-natal é a norma em alguns locais.
• Testes Testes Gonadal Hormones de diagnóstico:
  • Medição da atividade de GALC GALC An enzyme that hydrolyzes galactose from ceramide monohexosides. Deficiency of this enzyme may cause globoid cell leukodystrophy. Krabbe Disease:
    • É frequentemente testada em leucócitos sanguíneos ou fibroblastos cutâneos
    • Níveis de GALC GALC An enzyme that hydrolyzes galactose from ceramide monohexosides. Deficiency of this enzyme may cause globoid cell leukodystrophy. Krabbe Disease baixos ou ausentes confirmam o diagnóstico.
  • Também estão disponíveis testes Testes Gonadal Hormones genéticos moleculares para a mutação genética.
• Testes Testes Gonadal Hormones adicionais podem revelar:
  • ↑ Níveis de proteína do LCR
  • Prova de desmielinização em neuroimagiologia

Tratamento

• Não há cura para a doença de Krabbe.
• O tratamento é de suporte, focado no controlo dos sintomas.
• O transplante de células estaminais é uma opção para bebés que fazem um rastreio positivo e que ainda não desenvolveram sintomas.

Diagnóstico Diferencial

• Doença de Gaucher (DG): uma doença de armazenamento lisossómico causada por uma deficiência da atividade da enzima glucocerebrosidase, resultando no acúmulo de glucocerebrosídeo. A DG infantil apresenta-se nos primeiros 6 meses de vida com neurodegeneração progressiva, perda de habilidades motoras, hipotonia, hepatoesplenomegalia, dificuldades de alimentação e morte antes dos 3 anos de idade. O diagnóstico é feito com a medição da atividade da beta-glucosidase Beta-glucosidase An exocellulase with specificity for a variety of beta-d-glucoside substrates. It catalyzes the hydrolysis of terminal non-reducing residues in beta-d-glucosides with release of glucose. Gaucher Disease ácida e confirmado com a análise genética. O tratamento é de suporte.
• Doença de Fabry: doença de armazenamento lisossómico causada por deficiência de alfa-galactosidase A (GLA), que resulta na deposição de glicofosfolípidos no endotélio vascular e nas células musculares lisas. As manifestações clínicas incluem acroparestesias, lesões cutâneas purpúreas, diminuição da sudorese, complicações cerebrovasculares e cardiovasculares e doenças renais. O diagnóstico é feito com a atividade enzimática GLA. O tratamento é de suporte e pode incluir a substituição enzimática e terapias de chaperonas.
• Doença de Niemann-Pick tipo A (DNP-A): doença de armazenamento lisossómico causado por deficiência da enzima esfingomielinase ácida. A doença é caracterizada por neurodegeneração progressiva que começa nos primeiros meses de vida e resulta na morte até aos 3 anos de idade. As manifestações clínicas incluem uma mancha macular vermelha-cereja, dificuldade de alimentação, perda de capacidades motoras, hipotonia e organomegalia. O diagnóstico inclui a medição da atividade da enzima esfingomielinase e testes Testes Gonadal Hormones genéticos. O tratamento é de suporte.
• Doença de Tay-Sachs: doença autossómica recessiva de armazenamento lisossómico causada por mutações no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics da hexosaminidase A Hexosaminidase A A mammalian beta-hexosaminidase isoform that is a heteromeric protein comprised of both hexosaminidase alpha and hexosaminidase beta subunits. Deficiency of hexosaminidase A due to mutations in the gene encoding the hexosaminidase alpha subunit is a case of Tay-sachs disease. Deficiency of hexosaminidase A and hexosaminidase B due to mutations in the gene encoding the hexosaminidase beta subunit is a case of Sandhoff disease. Tay-Sachs Disease (HEXA), que leva à neurodegeneração progressiva. As manifestações clínicas incluem degeneração rápida das capacidades cognitivas e neuromusculares, cegueira progressiva e uma mancha macular vermelha-cereja ao exame físico. O diagnóstico é feito com testes Testes Gonadal Hormones de atividade enzimática e análise genética molecular. O tratamento é de suporte.
• Doença de Sandhoff (DS): doença de armazenamento lisossómico causado por uma deficiência tanto na HEXA como na HEXB. A DS juvenil é caracterizada por neurodegeneração progressiva a partir dos 6 meses de idade. As manifestações clínicas incluem organomegalia, anormalidades esqueléticas, hiperacusia, mancha macular vermelha-cereja, cegueira e convulsões. O diagnóstico é feito pela medição de HEXA e HEXB, assim como a análise genética. O tratamento é de suporte.
• Doença de Pompe (doença de armazenamento de glicogénio II): doença de armazenamento de lisossomas e de glicogénio, causada por deficiência de alfa glucosidase ácida (GAA). Existem 3 tipos de doença de Pompe, com início e apresentações variáveis. As manifestações clínicas incluem má progessão estaturo-ponderal, dificuldade em alimentação, hipotonia, fraqueza muscular progressiva, cardiomiopatia hipertrófica e insuficiência respiratória. O diagnóstico é feito pela medição da atividade enzimática e análise genética molecular. O tratamento inclui medidas de suporte e substituição enzimática.