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Doença de Krabbe

Doença de Krabbe

A doença de Krabbe, também conhecida como leucodistrofia de células globoides ou lipidose de galactosilceramida, é uma doença autossómica recessiva rara de armazenamento lisossómico, causada por uma deficiência da enzima galactocerebrosidase. A acumulação de galactocerebrosídeo resulta na destruição de células produtoras de mielina em todo o sistema nervoso periférico e central, levando à desmielinização e sintomas clínicos. A doença é classificada nos subtipos de início infantil (clássico) e de início tardio. As manifestações clínicas da doença de Krabbe clássica incluem irritabilidade, hipertonia, dificuldade de alimentação, má progressão estaturo-ponderal e neurodegeneração rápida. A morte ocorre por infeção ou insuficiência respiratória. O diagnóstico é feito através da medição da atividade enzimática. Não há cura para a doença de Krabbe. O tratamento é de suporte. O transplante de células estaminais é uma opção para alguns bebés.

Última atualização: Apr 23, 2025

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Descrição Geral

Epidemiologia

  • Incidência:
    • 1 caso por cada 250.000 nascimentos nos Estados Unidos
    • 1 caso por cada 100.000 nascimentos na Europa
  • Ambos os sexos são afetados de igual modo.
  • Panétnico, mas uma maior incidência observada em:
    • Ascendência europeia
    • Comunidade druza em Israel

Etiologia

  • Uma doença de armazenamento lisossómico
  • Hereditariedade autossómica recessiva
  • Mutação do gene da galactocerebrosidase (GALC) no cromossoma 14q31
  • Resulta numa deficiência da enzima GALC

Fisiopatologia

  • Muitos aspetos da fisiopatologia permanecem desconhecidos.
  • Acumulação de galactocerebrosídeo é tóxico para:
    • Oligodendrócitos no SNC
    • Células de Schwann no sistema nervoso periférico (SNP)
  • Resulta em desmielinização e manifestações neurológicas
  • As descobertas patológicas incluem:
    • Células globoides (distintivo): macrófagos anormais e multinucleados
    • Perda generalizada de mielina
    • Ausência de oligodendroglia
Diagrama da via de armazenamento lisossómico

A via de armazenamento lisossomal:
A doença de Krabbe resulta da deficiência da enzima galactocerebrosidase (passo 5) e da subsequente acumulação de galactocerebrosídeo.

Imagem de Lecturio.

Apresentação Clínica

Evolução temporal

  • Infantil (clássico):
    • A maioria dos casos
    • Início nos primeiros 6 meses de vida
    • Morte até aos 13 meses de idade, aproximadamente
  • Subtipos de início tardio:
    • Início ≥ 13 meses de idade e subdividido em:
      • Infantil tardio
      • Juvenil
      • Adulto
    • A progressão da doença varia (geralmente mais rápida nos subtipos com inícios mais precoces).

Sinais e sintomas

A forma clássica, infantil, evolui através das seguintes etapas:

  • Etapa 1:
    • Irritabilidade (sintoma inicial mais comum)
    • Dificuldades de alimentação
    • Má progressão estaturo-ponderal
    • Vómito
    • Refluxo gastroesofágico
    • Hipertonia, rigidez
    • Hiperestesia-auditória, tátil e visual
    • Neuropatia periférica
    • Hiperpirexia
  • Etapa 2:
    • Hiporreflexia ou hiperreflexia
    • Atrofia ótica e cegueira
    • Opistótono (espasmo muscular que resulta num arco para trás na cabeça, pescoço e coluna vertebral)
    • Convulsões (que não respondem a anticonvulsivos)
    • Deterioração psicomotora (rápida e grave)
  • Etapa 3:
    • Surdez
    • Postura descerebrada
    • Espasticidade severa
    • A morte é frequentemente devida a infecção ou insuficiência respiratória.

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

  • O rastreio pré-natal é a norma em alguns locais.
  • Testes de diagnóstico:
    • Medição da atividade de GALC:
      • É frequentemente testada em leucócitos sanguíneos ou fibroblastos cutâneos
      • Níveis de GALC baixos ou ausentes confirmam o diagnóstico.
    • Também estão disponíveis testes genéticos moleculares para a mutação genética.
  • Testes adicionais podem revelar:
    • ↑ Níveis de proteína do LCR
    • Prova de desmielinização em neuroimagiologia
Doença de krabbe em imagiologia

Um menino de 13 meses com desmielinização difusa (hiperintensidade) do corpo caloso na ressonância magnética, característica da doença de Krabbe

Imagem: “Krabbe disease on imaging” por Department of Diagnostic Imaging, Institute of Mother and Child, ul. Kasprzaka, 17a, 01-211 Warsaw, Poland. Licença: CC BY 3.0

Tratamento

  • Não há cura para a doença de Krabbe.
  • O tratamento é de suporte, focado no controlo dos sintomas.
  • O transplante de células estaminais é uma opção para bebés que fazem um rastreio positivo e que ainda não desenvolveram sintomas.

Diagnóstico Diferencial

  • Doença de Gaucher (DG): uma doença de armazenamento lisossómico causada por uma deficiência da atividade da enzima glucocerebrosidase, resultando no acúmulo de glucocerebrosídeo. A DG infantil apresenta-se nos primeiros 6 meses de vida com neurodegeneração progressiva, perda de habilidades motoras, hipotonia, hepatoesplenomegalia, dificuldades de alimentação e morte antes dos 3 anos de idade. O diagnóstico é feito com a medição da atividade da beta-glucosidase ácida e confirmado com a análise genética. O tratamento é de suporte.
  • Doença de Fabry: doença de armazenamento lisossómico causada por deficiência de alfa-galactosidase A (GLA), que resulta na deposição de glicofosfolípidos no endotélio vascular e nas células musculares lisas. As manifestações clínicas incluem acroparestesias, lesões cutâneas purpúreas, diminuição da sudorese, complicações cerebrovasculares e cardiovasculares e doenças renais. O diagnóstico é feito com a atividade enzimática GLA. O tratamento é de suporte e pode incluir a substituição enzimática e terapias de chaperonas.
  • Doença de Niemann-Pick tipo A (DNP-A): doença de armazenamento lisossómico causado por deficiência da enzima esfingomielinase ácida. A doença é caracterizada por neurodegeneração progressiva que começa nos primeiros meses de vida e resulta na morte até aos 3 anos de idade. As manifestações clínicas incluem uma mancha macular vermelha-cereja, dificuldade de alimentação, perda de capacidades motoras, hipotonia e organomegalia. O diagnóstico inclui a medição da atividade da enzima esfingomielinase e testes genéticos. O tratamento é de suporte.
  • Doença de Tay-Sachs: doença autossómica recessiva de armazenamento lisossómico causada por mutações no gene da hexosaminidase A (HEXA), que leva à neurodegeneração progressiva. As manifestações clínicas incluem degeneração rápida das capacidades cognitivas e neuromusculares, cegueira progressiva e uma mancha macular vermelha-cereja ao exame físico. O diagnóstico é feito com testes de atividade enzimática e análise genética molecular. O tratamento é de suporte.
  • Doença de Sandhoff (DS): doença de armazenamento lisossómico causado por uma deficiência tanto na HEXA como na HEXB. A DS juvenil é caracterizada por neurodegeneração progressiva a partir dos 6 meses de idade. As manifestações clínicas incluem organomegalia, anormalidades esqueléticas, hiperacusia, mancha macular vermelha-cereja, cegueira e convulsões. O diagnóstico é feito pela medição de HEXA e HEXB, assim como a análise genética. O tratamento é de suporte.
  • Doença de Pompe (doença de armazenamento de glicogénio II): doença de armazenamento de lisossomas e de glicogénio, causada por deficiência de alfa glucosidase ácida (GAA). Existem 3 tipos de doença de Pompe, com início e apresentações variáveis. As manifestações clínicas incluem má progessão estaturo-ponderal, dificuldade em alimentação, hipotonia, fraqueza muscular progressiva, cardiomiopatia hipertrófica e insuficiência respiratória. O diagnóstico é feito pela medição da atividade enzimática e análise genética molecular. O tratamento inclui medidas de suporte e substituição enzimática.

Referências

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