Doença de Krabbe

Descrição Geral

Epidemiologia

• Incidência:
  • 1 caso por cada 250.000 nascimentos nos Estados Unidos
  • 1 caso por cada 100.000 nascimentos na Europa
• Ambos os sexos são afetados de igual modo.
• Panétnico, mas uma maior incidência observada em:
  • Ascendência europeia
  • Comunidade druza em Israel

Etiologia

• Uma doença de armazenamento lisossómico
• Hereditariedade autossómica recessiva
• Mutação do gene da galactocerebrosidase (GALC) no cromossoma 14q31
• Resulta numa deficiência da enzima GALC

Fisiopatologia

• Muitos aspetos da fisiopatologia permanecem desconhecidos.
• Acumulação de galactocerebrosídeo é tóxico para:
  • Oligodendrócitos no SNC
  • Células de Schwann no sistema nervoso periférico (SNP)
• Resulta em desmielinização e manifestações neurológicas
• As descobertas patológicas incluem:
  • Células globoides (distintivo): macrófagos anormais e multinucleados
  • Perda generalizada de mielina
  • Ausência de oligodendroglia

Apresentação Clínica

Evolução temporal

• Infantil (clássico):
  • A maioria dos casos
  • Início nos primeiros 6 meses de vida
  • Morte até aos 13 meses de idade, aproximadamente
• Subtipos de início tardio:
  • Início ≥ 13 meses de idade e subdividido em:
    • Infantil tardio
    • Juvenil
    • Adulto
  • A progressão da doença varia (geralmente mais rápida nos subtipos com inícios mais precoces).

Sinais e sintomas

A forma clássica, infantil, evolui através das seguintes etapas:

• Etapa 1:
  • Irritabilidade (sintoma inicial mais comum)
  • Dificuldades de alimentação
  • Má progressão estaturo-ponderal
  • Vómito
  • Refluxo gastroesofágico
  • Hipertonia, rigidez
  • Hiperestesia-auditória, tátil e visual
  • Neuropatia periférica
  • Hiperpirexia
• Etapa 2:
  • Hiporreflexia ou hiperreflexia
  • Atrofia ótica e cegueira
  • Opistótono (espasmo muscular que resulta num arco para trás na cabeça, pescoço e coluna vertebral)
  • Convulsões (que não respondem a anticonvulsivos)
  • Deterioração psicomotora (rápida e grave)
• Etapa 3:
  • Surdez
  • Postura descerebrada
  • Espasticidade severa
  • A morte é frequentemente devida a infecção ou insuficiência respiratória.

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

• O rastreio pré-natal é a norma em alguns locais.
• Testes de diagnóstico:
  • Medição da atividade de GALC:
    • É frequentemente testada em leucócitos sanguíneos ou fibroblastos cutâneos
    • Níveis de GALC baixos ou ausentes confirmam o diagnóstico.
  • Também estão disponíveis testes genéticos moleculares para a mutação genética.
• Testes adicionais podem revelar:
  • ↑ Níveis de proteína do LCR
  • Prova de desmielinização em neuroimagiologia

Tratamento

• Não há cura para a doença de Krabbe.
• O tratamento é de suporte, focado no controlo dos sintomas.
• O transplante de células estaminais é uma opção para bebés que fazem um rastreio positivo e que ainda não desenvolveram sintomas.

Diagnóstico Diferencial

• Doença de Gaucher (DG): uma doença de armazenamento lisossómico causada por uma deficiência da atividade da enzima glucocerebrosidase, resultando no acúmulo de glucocerebrosídeo. A DG infantil apresenta-se nos primeiros 6 meses de vida com neurodegeneração progressiva, perda de habilidades motoras, hipotonia, hepatoesplenomegalia, dificuldades de alimentação e morte antes dos 3 anos de idade. O diagnóstico é feito com a medição da atividade da beta-glucosidase ácida e confirmado com a análise genética. O tratamento é de suporte.
• Doença de Fabry: doença de armazenamento lisossómico causada por deficiência de alfa-galactosidase A (GLA), que resulta na deposição de glicofosfolípidos no endotélio vascular e nas células musculares lisas. As manifestações clínicas incluem acroparestesias, lesões cutâneas purpúreas, diminuição da sudorese, complicações cerebrovasculares e cardiovasculares e doenças renais. O diagnóstico é feito com a atividade enzimática GLA. O tratamento é de suporte e pode incluir a substituição enzimática e terapias de chaperonas.
• Doença de Niemann-Pick tipo A (DNP-A): doença de armazenamento lisossómico causado por deficiência da enzima esfingomielinase ácida. A doença é caracterizada por neurodegeneração progressiva que começa nos primeiros meses de vida e resulta na morte até aos 3 anos de idade. As manifestações clínicas incluem uma mancha macular vermelha-cereja, dificuldade de alimentação, perda de capacidades motoras, hipotonia e organomegalia. O diagnóstico inclui a medição da atividade da enzima esfingomielinase e testes genéticos. O tratamento é de suporte.
• Doença de Tay-Sachs: doença autossómica recessiva de armazenamento lisossómico causada por mutações no gene da hexosaminidase A (HEXA), que leva à neurodegeneração progressiva. As manifestações clínicas incluem degeneração rápida das capacidades cognitivas e neuromusculares, cegueira progressiva e uma mancha macular vermelha-cereja ao exame físico. O diagnóstico é feito com testes de atividade enzimática e análise genética molecular. O tratamento é de suporte.
• Doença de Sandhoff (DS): doença de armazenamento lisossómico causado por uma deficiência tanto na HEXA como na HEXB. A DS juvenil é caracterizada por neurodegeneração progressiva a partir dos 6 meses de idade. As manifestações clínicas incluem organomegalia, anormalidades esqueléticas, hiperacusia, mancha macular vermelha-cereja, cegueira e convulsões. O diagnóstico é feito pela medição de HEXA e HEXB, assim como a análise genética. O tratamento é de suporte.
• Doença de Pompe (doença de armazenamento de glicogénio II): doença de armazenamento de lisossomas e de glicogénio, causada por deficiência de alfa glucosidase ácida (GAA). Existem 3 tipos de doença de Pompe, com início e apresentações variáveis. As manifestações clínicas incluem má progessão estaturo-ponderal, dificuldade em alimentação, hipotonia, fraqueza muscular progressiva, cardiomiopatia hipertrófica e insuficiência respiratória. O diagnóstico é feito pela medição da atividade enzimática e análise genética molecular. O tratamento inclui medidas de suporte e substituição enzimática.