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Deficiências de Salvamento de Purina

Deficiências de Salvamento de Purina

A via de recuperação de purina envolve a produção de nucleotídeos de purina a partir de nucleosídeos intermediários, formados durante a degradação de RNA e DNA. Os nucleosídeos recuperados podem ser reconvertidos em nucleotídeos. Estas vias de resgate são cruciais em tecidos incapazes de sofrer síntese de novo de nucleotídeos de purina. Deficiências nessas vias podem dar origem a condições como síndrome de Lesch-Nyhan e deficiência de adenina fosforibosiltransferase (APRT, pela sigla em inglês). A síndrome de Lesch-Nyhan apresenta déficits neurológicos e automutilação no 1º ano de vida e a deficiência de APRT apresenta disfunção renal. Não há cura para nenhuma das doenças e o tratamento é de suporte. O prognóstico é reservado para doentes com síndrome de Lesch-Nyhan, uma vez que os indivíduos afetados morrem nas 2 primeiras décadas de vida. Os indivíduos afetados com deficiência de APRT têm um melhor prognóstico, mas desenvolvem doença renal em fase terminal se não for tratada.

Última atualização: Apr 23, 2025

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Descrição Geral

Definição

As purinas são usadas para energia celular e podem ser recicladas através de uma via de recuperação que é suscetível a deficiências enzimáticas que causam a síndrome de Lesch-Nyhan e deficiência de adenina fosforibosiltransferase (APRT).

Epidemiologia

  • Síndrome de Lesch-Nyhan:
    • Incidência: 1 em 380.000 nascidos vivos
    • Os homens são afetados (transtorno ligado ao X).
    • As fêmeas são portadoras heterozigotas.
  • Deficiência de APRT:
    • Incidência: 1 em 15.000–100.000 nascidos vivos
    • Pacientes japoneses e islandeses são mais suscetíveis à doença.
    • Prevalência igual em homens e mulheres

Etiologia

  • Síndrome de Lesch-Nyhan:
    • Devido à deficiência de hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HPRT)
    • Causada por mutação do gene HPRT1
    • Rara
    • herança recessiva ligada ao X
  • Deficiência de APRT:
    • Causada por uma mutação no APRT , levando à produção excessiva e excreção renal de 2,8-dihidroxiadenina (DHA)
    • Herança autossômica recessiva
Estrutura química do fosforibosil pirofosfato

Estrutura química do fosforribosil pirofosfato:
Esta pentose fosfato desempenha um papel importante na transferência de grupos fosforribose para acomodar diferentes reações. Níveis aumentados deste produto químico são vistos na síndrome de Lesch-Nyhan.

Imagem : “Fórmula esquelética de fosforribosil pirofosfato (PRPP).” por Fvasconcellos. Licença: Domínio Público

Vídeos recomendados

6:43
Catabolism of Guanine & Hypoxanthine and Purine Nucleotide Salvage

Fisiopatologia

Síndrome de Lesch-Nyhan

  • Deficiência de HPRT
  • Resulta em falha da via de resgate para hipoxantina e guanina; purinas degradadas em ácido úrico
  • A diminuição do monofosfato de inositol e do monofosfato de guanosil resulta em um aumento na conversão de 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) em 5-fosforribosilamina:
    • Exacerba a superprodução de ácido úrico
    • A hiperuricemia predispõe à gota e outras complicações.
Estrutura do inositol

Estrutura geral do inositol:
Menos monofosfato de inositol é produzido na síndrome de Lesch-Nyhan à medida que mais ácido úrico é produzido, resultando em hiperuricemia.

Imagem : “Inositol” por Edgar181. Licença: Domínio Público

Deficiência de adenina fosforibosiltransferase

  • Deficiência na enzima APRT que impede a recuperação de adenina
  • O acúmulo de adenina resulta em sua oxidação em DHA → precipita no trato urinário
  • Pode causar nefrolitíase e insuficiência renal

Vídeos recomendados

6:43
Catabolism of Guanine & Hypoxanthine and Purine Nucleotide Salvage

Apresentação Clínica

Síndrome de Lesch-Nyhan

  • Apresenta dentro do 1º ano de vida: xantina na urina (precipitado arenoso laranja) frequentemente 1º sinal
  • Disfunção neurológica:
    • Disfunções cognitivas
    • Atraso intelectual
    • Paralisia cerebral espástica
    • Hipotonia
    • Movimentos involuntários
  • Problemas psiquiátricos:
    • Disfunções comportamentais
    • Comportamento automutilante
  • Hiperuricemia:
    • Urolitíase
    • Nefropatia
    • Artrite gotosa
    • Tophi
  • Hematológico: anemia macrocítica
Polegar ferido devido ao comportamento de automutilação na síndrome de lesch-nyhan

Polegar ferido devido ao comportamento de automutilação na síndrome de Lesch-Nyhan

Imagem: “Lesch-Nyhan Syndrome: Disorder of Self-mutilating Behavior” por Jathar P, Panse AM, Jathar M, Gawali PN . Licença: CC BY 3.0

Deficiência de adenina fosforibosiltransferase

  • Não há idade típica para o início clínico.
  • Disfunção renal:
    • Nefropatia por ácido úrico
    • Cólica renal
    • Infecções frequentes
    • Insuficiência renal

Vídeos recomendados

6:43
Catabolism of Guanine & Hypoxanthine and Purine Nucleotide Salvage

Diagnóstico

Síndrome de Lesch-Nyhan

  • Os exames laboratoriais mostram hiperuricemia.
  • Estudos de urina mostram uma elevação na concentração de urato:creatinina.
  • O teste genético é diagnóstico.

Deficiência de adenina fosforibosiltransferase

  • O diagnóstico é feito pela identificação de DHA na urina.
  • Outros componentes do workup:
    • Exame físico dos olhos para pacientes com sintomas oftalmológicos
    • Estudos laboratoriais de creatinina sérica, estudos de urina
    • Imagem do rim com TC ou ultrassonografia para avaliar cálculos renais

Tratamento

Síndrome de Lesch-Nyhan

  • Não há cura para este distúrbio.
  • Os tratamentos visam reduzir os sintomas:
    • Alopurinol para hiperuricemia
    • Baclofeno ou benzodiazepínicos para espasticidade
    • Intervenção comportamental e física para o comportamento autolesivo
  • O prognóstico é ruim e os pacientes geralmente morrem nas primeiras duas décadas de vida.

Deficiência de adenina fosforibosiltransferase

  • O tratamento envolve:
    • Restrição de purinas
    • Alta ingestão de líquidos
    • Evitar a alcalinização da urina
    • Alopurinol
    • Transplante renal para doença renal terminal
  • O prognóstico é melhor do que para a síndrome de Lesch-Nyhan se o tratamento controlar a doença renal. No entanto, existe o risco de doença renal terminal em pacientes que não recebem tratamento adequado.

Relevância Clínica

  • Urolitíase: formação de cálculos nos rins, bexiga e/ou uretra. O tipo mais comum de pedra é uma pedra de oxalato de cálcio. Os pacientes geralmente apresentam dor no flanco em cólica que irradia para a virilha e hematúria. Os pacientes são diagnosticados usando TC sem contraste do abdome e da pelve. A gestão depende do tamanho da pedra. Pedras pequenas passarão espontaneamente com tratamento conservador (hidratação, analgésicos); cálculos grandes requerem intervenção com litotripsia extracorpórea por ondas de choque ou nefrolitotomia percutânea. As complicações incluem hidronefrose e pielonefrite.
  • Gota: condição médica causada por níveis elevados de ácido úrico e deposição de urato monossódico no tecido. A apresentação mais comum é a artrite aguda monoarticular. Na maioria das vezes, a primeira articulação metatarsofalângica é afetada. Outros órgãos, como os rins, podem ser afetados. O diagnóstico é confirmado com a identificação de cristais de urato de uma aspiração conjunta. O tratamento para crises agudas pode incluir AINEs, colchicina ou glicocorticóides.
  • Tophi: depósito de cristais de urato monossódico em condições hiperuricêmicas. Os tofos são mais comumente observados em pacientes com gota e se desenvolvem ao longo do tempo, geralmente aparecendo muitos anos após a observação de um paciente com hiperuricemia. Os tofos podem se formar em todo o corpo em locais como articulações, cartilagens e ossos. Essas formações podem levar à má mobilidade e podem causar destruição óssea.

Referências

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  2. Howlett, I. C., Rusan, Z. M., Parker, L., & Tanouye, M. A. (2023). Drosophila Aprt mutants as a model for Lesch-Nyhan disease: Metabolic and neurobehavioral disturbances induced by purine salvage deficiency. eLife, 12, e88510. https://doi.org/10.7554/eLife.88510
  3. Jang, G., Shin, H. R., Do, H. S., Kweon, J., Hwang, S., Kim, S., Heo, S. H., Kim, Y., & Lee, B. H. (2023). Therapeutic gene correction for Lesch-Nyhan syndrome using CRISPR-mediated base and prime editing. Molecular Therapy – Nucleic Acids, 31, 586–595. https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.02.009
  4. Valechha, D., Jyotishi, C., Patel, M., & Gupta, R. (2025). Symptomatic management and new therapeutic directions in Lesch-Nyhan syndrome: A review. World Academy of Science Journal, 7(3), 43. https://doi.org/10.3892/wasj.2025.331
  5. Vinokurov, A. Y., Soldatov, V. O., Seregina, E. S., Dolgikh, A. I., Tagunov, P. A., Dunaev, A. V., Skorkina, M. Y., Deykin, A. V., & Abramov, A. Y. (2023). HPRT1 deficiency induces alteration of mitochondrial energy metabolism in the brain. Molecular Neurobiology, 60(6), 3147–3157. https://doi.org/10.1007/s12035-023-03245-0
  6. Wang, D., Zhao, J., Teng, J., Li, W., Zhao, X., & Li, L. (2023). Genetic analysis of a Chinese pedigree with Lesch-Nyhan syndrome. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi, 40(8), 723–726. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn115388-20230112-00018
  7. Zecavati, N., Santos, C., & Oyegbile, T. (2024). Very early levodopa may prevent self-injury in Lesch-Nyhan disease. Journal of Child Neurology, 39(4), 295–298. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2024.01.005
  8. Zhu, Y., Wang, Y., & Zhang, H. (2023). Advances in understanding APRT deficiency: From molecular mechanisms to therapeutic approaches. Journal of Nephrology, 36(2), 345–356. https://doi.org/10.1007/s40620-022-01345-7
  9. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C. A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Amon, A., & Martin, K. C. (2021). Molecular cell biology (9th ed.). W. H. Freeman.
  10. Nelson, D. L., & Cox, M. M. (2021). Lehninger principles of biochemistry (8th ed.). W. H. Freeman.

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