Autoimunidade

Descrição Geral

Definição

A autoimunidade é a resposta imune patológica à própria pessoa, ou contra as próprias células, que resulta em inflamação, lesão celular ou disfunção de tecidos/órgãos.

Epidemiologia

• A maioria das doenças autoimunes é mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum em mulheres do que em homens (2:1).
• Fatores de stress, como gravidez ou distúrbios hormonais, podem aumentar a probabilidade de ocorrência.
• Afeta cerca de 5%–10% da população dos EUA
• A idade de início depende da doença, como observado a seguir:
  • Síndrome de Sjögren: por volta dos 40-60 anos de idade
  • Lúpus eritematoso sistémico (LES): geralmente observado entre 15 e 55 anos de idade (início precoce → forma mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome grave de LES)
  • Esclerose sistémica: geralmente observada aos 20-50 anos de idade
  • Artrite reumatoide: diagnosticada aos 30-60 anos de idade
• O início também é afetado por sinais e sintomas subtis que podem passar despercebidos, atrasando assim o diagnóstico.

Tolerância Imunológica

O sistema imunológico usa a ativação de linfócitos para defesa contra patogénios, mas, ao mesmo tempo, mantém a auto-tolerância, a falta de resposta aos próprios antigénios. A tolerância imunológica é protetora e tem mecanismos diferentes (a falha é um fator de autoimunidade).

Tolerância central

• Deleção clonal (seleção negativa):
  • Este mecanismo (no timo) é onde são removidas as células T que reagem fortemente aos auto-antigénios identificados (por apoptose).
  • Previne a libertação de células T disfuncionais (que reconhecem auto-antigénios e podem ativar a autoimunidade)
  • Facilitada pela proteína reguladora autoimune (AIRE, pela sigla em inglês)
• Edição do recetor:
  • As células B sofrem rearranjos de genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure dos recetores, expressando recetores de antigénios não específicos para auto-antigénios.
  • Se não ocorrer nenhuma edição do recetor, as células B sofrem apoptose.

Tolerância periférica

• Anergia clonal:
  • Quando os auto-antigénios são reconhecidos, os linfócitos tornam-se funcionalmente não responsivos.
  • Células T:
    • Requer 2 sinais, o antigénio e uma molécula coestimuladora, para ativação
    • Sem 2 sinais, as células são anérgicas (vivas, mas incapazes de responder ou são funcionalmente inativadas).
    • A coestimulação ajuda a evitar a ativação de células T por antigénios benignos.
  • As células B tornam-se incapazes de responder quando são encontrados auto-antigénios em tecidos periféricos.
• Ignorância imunológica: a célula T, viável e capaz de responder, não percebe ou não é afetada pelo antigénio.
• Células T reguladoras:
  • Células T CD4+, que expressam CD25 e FOXP3
  • Previnem inflamação excessiva e danos nos tecidos
  • Regulam a atividade de muitas células imunes
• Apoptose (deleção clonal): as células T que reagem aos auto-antigénios recebem sinais para prosseguir com a morte celular:
  • As células expressam BIM, uma proteína/iniciador pró-apoptótico da família BCL2 → apoptose.
  • As células expressam Fas (recetor de morte), um membro da família de recetores do fator de necrose tumoral ( TNF TNF Tumor necrosis factor (TNF) is a major cytokine, released primarily by macrophages in response to stimuli. The presence of microbial products and dead cells and injury are among the stimulating factors. This protein belongs to the TNF superfamily, a group of ligands and receptors performing functions in inflammatory response, morphogenesis, and cell proliferation. Tumor Necrosis Factor (TNF), pela sigla em inglês) → apoptose

Fisiopatologia

Características da autoimunidade

O surgimento de doenças autoimunes envolve a interação de diferentes fatores (genéticos, ambientais e imunológicos), que levam à ativação da resposta imune, com manifestações.

• Autorreatividade:
  • Reação imune (auto-anticorpos e/ou respostas excessivas de células T) específicas para auto-antigénio ou auto-tecido:
    • Os auto-anticorpos podem ser encontrados tanto em indivíduos saudáveis e em lesões, cancro ou infeção.
    • Auto-anticorpos não indicam doença automaticamente (as manifestações precisam ser evidentes).
  • Pode ser desencadeada por infeções:
    • Vírus como HIV HIV Anti-HIV Drugs e EBV EBV Epstein-barr virus (EBV) is a linear, double-stranded DNA virus belonging to the herpesviridae family. This highly prevalent virus is mostly transmitted through contact with oropharyngeal secretions from an infected individual. The virus can infect epithelial cells and B lymphocytes, where it can undergo lytic replication or latency. Epstein-Barr Virus causam ativação de células B policlonais → auto-anticorpos
    • Mimetismo molecular: proteínas estreptocócicas têm sequências semelhantes às da miosina cardíaca → ↑ anticorpos → cardiopatia reumática
    • As infeções podem modificar os auto-antigénios através de lesões, criando neoantigénios → ativa as células T
    • Os micróbios podem induzir coestimuladores em células apresentadoras de antigénios: se são apresentados auto-antigénios, são ativadas células T autorreativas.
  • Outros fatores:
    • A radiação UV leva à morte celular → antigénios nucleares expostos → resposta imune
    • Lesão tecidual → libertação de auto-antigénios → resposta imune
• Autoimunidade clínica:
  • São reconhecidos sinais e sintomas.
  • Em muitos casos, os achados serológicos são positivos antes que as manifestações ocorram.
• Componente genético:
  • A maioria das doenças autoimunes são doenças multigénicas:
    • Os polimorfismos genéticos afetam a resposta das células imunes.
    • Vários polimorfismos genéticos são geralmente necessários para afetar a autorreatividade.
  • Genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure do MHC ou HLA: fator de suscetibilidade genética mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome proeminente
  • Exemplos de genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure não-HLA: polimorfismos no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics não recetor 22 da proteína tirosina fosfatase ( PTPN22 ) (relacionado com artrite reumatoide, diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus tipo 1), NOD2 (doença de Crohn)

Genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure selecionados associados a doenças autoimunes

Mecanismos patogenéticos

• Defeito na tolerância imunológica:
  • Pode afetar a tolerância central ou periférica
  • Mutação envolvendo AIRE → candidíase mucocutânea crónica (CMCC; síndrome autoimune com infeções crónicas não invasivas por Candida Candida Candida is a genus of dimorphic, opportunistic fungi. Candida albicans is part of the normal human flora and is the most common cause of candidiasis. The clinical presentation varies and can include localized mucocutaneous infections (e.g., oropharyngeal, esophageal, intertriginous, and vulvovaginal candidiasis) and invasive disease (e.g., candidemia, intraabdominal abscess, pericarditis, and meningitis). Candida/Candidiasis)
  • A ignorância imunológica pode ser superada pelo aumento da disponibilidade do antigénio.
• Defeito na regulação ativa:
  • As células T reguladoras (Tregs) expressam FOXP3.
  • Mutações que envolvem FOXP3 → síndrome de imunodesregulação, poliendocrinopatia e enteropatia ligada ao X (IPEX, pela sigla em inglês)
• Defeito na regulação central e periférica das células B:
  • As células B autorreativas são eliminadas através de vários mecanismos ou pontos de verificação (deleção, anergia e edição do recetor).
  • No LES, foram observados pontos de verificação aberrantes e aumento de células B autorreativas.
• Superfície celular e antigénios solúveis atacados:
  • Os antigénios nas superfícies celulares podem ser atacados por auto-anticorpos.
  • Exemplos:
    • Célula da tiroide com recetores de superfície da hormona estimulante da tiroide (TSH) → estimulação do recetor (doença de Graves)
    • Junções neuromusculares com recetores de acetilcolina → bloqueio (miastenia gravis)
• Imunidade inata:
  • Os recetores de reconhecimento de padrões (PRRs, pela sigla em inglês) são proteínas (essenciais para a imunidade inata) que distinguem material estranho (por exemplo, micróbios) do próprio.
  • A variante das proteínas de repetição ricas em leucina (NALPs, pela sigla em inglês) NACHT (NAIP, CIITA, HET-E e TP1), um PRR, está associada a condições autoimunes com vitiligo Vitiligo Vitiligo is the most common depigmenting disorder and is caused by the destruction of melanocytes. Patients present with hypo- or depigmented macules or patches which often occur on the face, hands, knees, and/or genitalia. Vitiligo.
• Lesão mediada por células T:
  • A resposta de células T citotóxicas é gerada.
  • PTPN22: afeta a enzima, que altera a sinalização nos linfócitos (hiperresponsividade das células T)
• Formação de complexos imunes:
  • Os imunocomplexos ( CIs CIS Multiple Sclerosis) resultam de uma reação entre anticorpos e antigénios presentes na superfície celular ou na circulação.
  • Deposição em órgãos → resposta imune contra os depósitos de CIs CIS Multiple Sclerosis → doença autoimune

Principais Doenças Autoimunes

Doença de Graves

• Descrição: presença de anticorpos circulantes contra os recetores de TSH, levando ao aumento da função tiroideia
• Mecanismo autoimune:
  • São produzidos auto-anticorpos, principalmente anticorpos do recetor de tirotropina (TRAbs, pela sigla em inglês).
  • Em 90% dos casos, observam-se imunoglobulinas estimulantes da tiroide.
  • Imunoglobulinas estimulantes da tiroide → mimetizam o recetor de TSH → libertação de hormonas tiroideias
• Efeito: glândula tiroide hiperfuncionante (hipertiroidismo)

Artrite reumatoide

• Descrição: condição crónica, progressiva, autoimune com poliartrite inflamatória simétrica
• Mecanismo autoimune:
  • Células T CD4+ ativadas → mediadores inflamatórios que causam lesão tecidual:
    • Interferões e interleucinas
    • TNF TNF Tumor necrosis factor (TNF) is a major cytokine, released primarily by macrophages in response to stimuli. The presence of microbial products and dead cells and injury are among the stimulating factors. This protein belongs to the TNF superfamily, a group of ligands and receptors performing functions in inflammatory response, morphogenesis, and cell proliferation. Tumor Necrosis Factor (TNF) ( mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome implicado, portanto, são usados biológicos anti-TNF para tratamento)
  • As células B produzem anticorpos para proteínas citrulinadas (anticorpos antipeptídeo citrulinado (ACPAs, pela sigla em inglês), muitas vezes testados como antipeptídeo citrulinado cíclico).
• Efeitos:
  • Inflamação das articulações
  • Danos estruturais nos locais afetados

Doença de Hashimoto

• Descrição: doença autoimune com destruição das células da tiroide e falência da tiroide
• Mecanismo autoimune:
  • Quebra da tolerância imunológica aos auto-antigénios da tiroide (que incluem peroxidase da tiroide (TPO, pela sigla em inglês), tiroglobulina e recetor de TSH)
  • As células T citotóxicas e as citocinas destroem as células da tiroide.
  • Anticorpos para tiroglobulina ( Tg Tg Thyroid Hormones) e TPO: papel secundário na morte das células tiroideias, mas são marcadores de autoimunidade tiroideia
  • Também foram encontrados anticorpos do recetor de TSH do tipo bloqueador
• Efeitos:
  • Infiltração linfocítica da tiroide (tiroidite linfocítica crónica)
  • Destruição do tecido tiroideu → hipotiroidismo

Síndrome de Sjögren

• Descrição: infiltração de tecidos glandulares por linfócitos, como as glândulas salivares e lacrimais
• Mecanismo autoimune:
  • O desencadeante pode ser uma infeção viral → morte celular e libertação de antigénios teciduais
  • Linfócitos aberrantes (geralmente células T CD4+ e células B) infiltram-se nas glândulas.
  • Citocinas e auto-anticorpos → danificam e atrofiam as glândulas → ↓ produção exócrina
  • Anticorpos contra 2 ribonucleoproteínas estão presentes em 60%–70% dos casos:
    • Anticorpos anti-SSA/Ro
    • Anticorpos anti-SSB/La
• Efeitos:
  • Infiltração linfocítica das glândulas lacrimais e salivares → ↓ função da glândula secretora
  • Podem estar envolvidas outras glândulas exócrinas.

Esclerose múltipla

• Descrição: doença autoimune inflamatória crónica que leva à desmielinização do SNC
• Mecanismo autoimune:
  • O mecanismo é desconhecido
  • Células T auxiliares (Th) 1 e Th17 Th17 A subset of helper-effector T-lymphocytes which synthesize and secrete interleukins il-17; il-17f; and il-22. These cytokines are involved in host defenses and tissue inflammation in autoimmune diseases. T cells: Types and Functions, reagem contra antigénios de mielina → ↑ citocinas, macrófagos e outros leucócitos → dano e morte celular
• Efeitos:
  • Desmielinização → défices neurológicos
  • Locais mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome provavelmente afetados:
    • Substância branca periventricular
    • Nervo ótico
    • Tronco cerebral
    • Pedúnculos cerebelares
    • Corpo caloso
    • Medula espinhal

Espondilite anquilosante

• Descrição:
  • Inflamação crónica do esqueleto axial Axial Computed Tomography (CT), com doença grave que leva à fusão e rigidez da coluna
  • Fortemente associada ao HLA-B27
• Mecanismo autoimune:
  • É acionada a imunidade inata.
  • Os micróbios gastrointestinais possivelmente invadem a circulação sistémica (devido à rutura da barreira da mucosa intestinal).
  • São libertadas células, citocinas e ILs ILs Interleukins are a type of cytokines (signaling proteins) that communicate messages between different parts of the immune system. The majority of interleukins are synthesized by helper CD4 T lymphocytes along with other cells such as monocytes, macrophages, and endothelial cells. Interleukins → células imunes inatas vão para as articulações e enteses.
• Efeitos:
  • Entesite (inflamação no local da inserção do ligamento ou tendão no osso)
  • Inflamação crónica → formação de sindesmófitos → fusão vertebral

Diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus tipo 1

• Descrição: doença metabólica com hiperglicemia, devido à deficiência de insulina
• Mecanismo autoimune:
  • Como em qualquer doença autoimune, a genética e o meio ambiente desempenham um papel importante.
  • A tolerância imunológica de células T (específicas para antigénios de ilhotas) falha.
  • Pode ser um defeito nas células T reguladoras ou deleção clonal
• Efeitos:
  • Destruição de células β pancreáticas
  • Deficiência de insulina → ↑ glicose

Lúpus eritematoso sistémico

• Descrição: condição inflamatória autoimune que causa deposição de imunocomplexos em órgãos, resultando em manifestações sistémicas.
• Mecanismo autoimune:
  • O dano celular ocorre a partir de desencadeantes multifatoriais → ↑ exposição a antigénios nucleares ( DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure e RNA RNA A polynucleotide consisting essentially of chains with a repeating backbone of phosphate and ribose units to which nitrogenous bases are attached. RNA is unique among biological macromolecules in that it can encode genetic information, serve as an abundant structural component of cells, and also possesses catalytic activity. RNA Types and Structure)
  • As células T e B autorreativas são ativadas → produção de auto-anticorpos:
    • ANA
    • Anticorpos anti-DNA de fita dupla (anti-dsDNA)
    • Anticorpos anti-Smith (anti-Sm)
    • Anticorpos anti-histona
    • Anticorpos anti-Ro e anti-La
    • Anticorpos anti-ribonucleoproteína
    • Anticorpos antifosfolípides
  • A ativação perpétua de células T e B resulta em persistente ↑ produção de anticorpos → danos nos órgãos por:
    • Deposição de imunocomplexos (órgãos e vasculatura)
    • Interação direta com antigénios nucleares → ativação do complemento → lesão celular e apoptose
• Efeitos:
  • Alterações inflamatórias, notáveis nos vasos sanguíneos, rins, tecido conjuntivo e pele, levam a danos e disfunções nos órgãos.
  • O envolvimento multissistémico causa apresentação clínica variável.

Miastenia gravis

• Descrição: fraqueza e fatigabilidade dos músculos esqueléticos, geralmente associados à disfunção/destruição dos recetores de acetilcolina (AchRs, pela sigla em inglês)
• Mecanismo autoimune:
  • Anticorpos contra AchRs (observados em 85%) na junção neuromuscular:
    • Bloqueiam a ligação da acetilcolina ou destroem os locais recetores
    • Bloqueiam a ação da tirosina quinase muscular específica (MuSK, pela sigla em inglês), um componente transmembranar da junção neuromuscular
  • Alguns doentes apresentam timomas associados (10%), que podem-se apresentar como síndrome paraneoplásica secundária a timomas.
  • Alguns não têm anticorpos contra AchR ou MuSK (miastenia gravis anticorpo-negativo):
    • Estão presentes anticorpos contra a proteína 4 relacionada com o recetor de lipoproteína.
    • A proteína 4 relacionada com o recetor de lipoproteína está presente na membrana pós-sináptica e induz o agrupamento de AChRs.
• Efeitos:
  • Depleção de AchRs
  • Limitação das miofibras em resposta à acetilcolina
  • Fraqueza flutuante ou fadiga que piora com o esforço ao longo do dia

Tratamento

As abordagens utilizadas no tratamento de doenças autoimunes são:

• Substituir o componente ausente:
  • Quando a resposta inflamatória é extensa e o dano é irreversível
  • Presentes na:
    • Diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus tipo 1: insulina
    • Tiroidite de Hashimoto causando hipotiroidismo: terapia com hormona tiroideia
• Inibição da função, como na:
  • Doença de Graves: tiroidectomia, terapia antitiroideia ou ablação com iodo radioativo
  • Miastenia gravis: timectomia, inibidores da anticolinesterase
• Concentra-se na prevenção das ações dos componentes imunológicos (por exemplo, células, citocinas): imunossupressores (por exemplo, corticosteroides, agentes biológicos)