Anemia Aplásica

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

• Incidência variável em todo o mundo
  • Incidência na Europa: 2,35 por 1 milhão
  • Incidência na Ásia: 7 por 1 milhão
• Sem preferência de género
• Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types aplástica adquirida ( AA AA Amyloidosis): distribuição bifásica de idade → maior pico da adolescência aos vinte anos; 2º pico em idosos

Etiologia

Condições hereditárias:

• Defeito(s) intrínseco(s) nas células-estaminais hematopoiéticas
• Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types de Fanconi:
  • Hereditariedade autossómica recessiva
  • Incapacidade de reparar certos danos no DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure
  • O dano celular ocorre em vários tipos de células, incluindo células-estaminais hematopoéticas.
• Disqueratose congénita: um síndrome na origem dos telómeros com diferentes padrões de penetrância, envolvendo vários genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure diferentes.
• Síndrome de Shwachman-Diamond: mutações genéticas que afetam a génese e mitose dos ribossomas
• Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types Diamond-Blackfan: mutações genéticas que afetam a síntese de ribossomas
• Trissomia 21 / síndrome de Down: pode levar a vários distúrbios hematológicos ( AA AA Amyloidosis menos frequente do que doenças mieloproliferativas ou leucemia)

AA AA Amyloidosis adquirida:

• Danos autoimunes ou outro tipo de danos nas células-estaminais hematopoéticas
• Idiopática:
  • A maioria dos casos (80%–85%)
  • Imunomediados: aumento do número de clones de células T citotóxicas ativadas
• Fármacos e outros agentes:
  • Alopurinol
  • Anti-histamínicos
  • Agentes antitiroideus
  • Antiprotozoários
  • Anticonvulsivantes
  • Drogas quimioterápicas citotóxicas
  • Cloranfenicol
  • D-penicilamina
  • AINEs
  • Sulfonamidas
  • Outros agentes
    • Benzeno
    • Estrogénios
    • Metais pesados: ouro, arsênico, bismuto, mercúrio
• Radiação corpo inteiro:
  • Acidentes nucleares → dano direto no DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure
  • AA AA Amyloidosis é uma sequela aguda.
  • A mielodisplasia e a leucemia são efeitos tardios.
• Os vírus podem alterar os antígenos nas células-estaminais, ativando um clone de células T citotóxicas ou iniciar a libertação de citocinas pelas células T:
  • EBV EBV Epstein-barr virus (EBV) is a linear, double-stranded DNA virus belonging to the herpesviridae family. This highly prevalent virus is mostly transmitted through contact with oropharyngeal secretions from an infected individual. The virus can infect epithelial cells and B lymphocytes, where it can undergo lytic replication or latency. Epstein-Barr Virus
  • CMV
  • Vírus da imunodeficiência humana ( HIV HIV Anti-HIV Drugs)-1, SIDA
  • Parvovírus B19 ( AA AA Amyloidosis transitória, mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comumente causa aplasia Aplasia Cranial Nerve Palsies pura de eritrócitos)
  • Hepatite seronegativa (provavelmente devido a um vírus ainda desconhecido)
• Doenças imunológicas (p. ex., fasceíte eosinofílica, timoma)
• Evolução clonal ( AA AA Amyloidosis pode estar associada a outro distúrbio hematológico):
  • Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN):
    • Aproximadamente 50% dos pacientes com AA AA Amyloidosis apresentam uma expansão clonal com o defeito HPN, detetada por citometria de fluxo.
    • Aproximadamente 15% dos pacientes com HPN desenvolvem pancitopenia em 8 anos.
  • Síndrome mielodisplásica
  • LMA
• Gravidez

Fisiopatologia

Hematopoiese normal

• Ao nascimento: a hematopoiese está presente em todo o esqueleto, com “pools” de hematopoiese residual que permanecem no fígado no 1º mês.
• Após a puberdade: a hematopoiese cessa nos ossos distais e fica restrita ao esqueleto axial Axial Computed Tomography (CT) (crânio, esterno, costelas, vértebras, cabeça do úmero e fémur e pélvis).
  • Em adultos normais, apenas cerca de metade do espaço medular é hematopoieticamente ativo (medula vermelha); a medula inativa é gordurosa (medula amarela).
  • A celularidade da medula óssea diminui 10% a cada década.

Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types aplásica

• Sangue periférico:
  • Diminuição das 3 linhas celulares, p. ex., GV, GB e plaquetas (= pancitopenia)
  • Sem células anormais presentes (p. ex., displásicas ou leucémicas) e sem evidência de hemólise
• Medula óssea: hipocelular para a idade; sem células anormais ou fibrose medular
• Vários graus de severidade

Apresentação Clínica

• Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types: palidez, cefaleias, palpitações, dispneia, fadiga
• Trombocitopenia: sangramento das gengivas e mucosas ou erupções petéquiais
• Neutropenia Neutropenia Neutrophils are an important component of the immune system and play a significant role in the eradication of infections. Low numbers of circulating neutrophils, referred to as neutropenia, predispose the body to recurrent infections or sepsis, though patients can also be asymptomatic. Neutropenia: infeções evidentes, infeções recorrentes, febre, úlceras orofaríngeas
• Podem ocorrer malformações congénitas nas doenças hereditárias associadas

Diagnóstico

História e exame físico

• Verificar exposição a drogas ou produtos químicos.
• Verificar se há infeção viral.
• História familiar: citopenias e / ou achados somáticos sugestivos de um distúrbio hereditário
• Achados ao exame físico:
  • Associado a pancitopenia, especialmente palidez e petéquias
  • Complicações das citopenias (p. ex., sistema cardiovascular, infeções)
  • Manifestações de doenças hereditárias (p. ex., achados cutâneos / ungueais, baixa estatura, anormalidades esqueléticas ou geniturinárias, achados nos olhos / ouvidos)
  • O aumento do fígado, baço ou gânglios linfáticos não sugere AA AA Amyloidosis.

Biópsia de medula óssea

Pancitopenia com medula óssea hipocelular:

• Sem infiltrados anormais (sem blastos leucémicos ou evidência de anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types megaloblástica)
• Sem fibrose medular (como nas doenças mieloproliferativas)
• Sem displasia mielóide (como nas síndromes mielodisplásicas)
• Apenas 1 linha celular pode ser suprimida antes que ocorra uma pancitopenia profunda!

Exames laboratoriais

• Eletrólitos, testes Testes Gonadal Hormones de função hepática, lactato desidrogenase ( LDH LDH Osteosarcoma), testes Testes Gonadal Hormones de função renal
• Nível sérico de vitamina B12 e ácido fólico para excluir anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types megaloblástica
• Citometria de fluxo para detetar HPN (ausência de CD59 e CD55 nas células sanguíneas)
• Testes Testes Gonadal Hormones citogenéticos e moleculares da medula óssea para excluir certas doenças hereditárias

Categorias de gravidade

• AA AA Amyloidosis grave:
  • Celularidade da medula óssea <25%
  • Pelo menos 2 dos seguintes na contagem do sangue periférico:
    • Contagem absoluta de neutrófilos <500 / μL
    • Contagem de plaquetas <20.000 / μL
    • Contagem de reticulócitos <20.000 / μL
• AA AA Amyloidosis muito grave:
  • Atende aos critérios para AA AA Amyloidosis grave
  • Contagem absoluta de neutrófilos <200 / μL
• AA AA Amyloidosis não grave: hipocelularidade da medula óssea e citopenias do sangue periférico que não preenchem os critérios para AA AA Amyloidosis grave ou muito grave

Tratamento

Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types aplástica moderada

• Interromper fármacos e outros potenciais agentes causadores.
• Transfusões e terapia anti-infeciosa, se necessário
• Aguardar antes de tratar, pode ocorrer remissão espontânea (se causada por um vírus ou medicamento).
• Tratar se a AA AA Amyloidosis se transformar numa forma mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome grave ou se tornar dependente de transfusão.

Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types aplástica grave

• Interromper fármacos e outros potenciais agentes causadores.
• Transfusões e terapia anti-infeciosa, se necessário
• Se tiver menos de 50 anos e estiver saudável:
  • Terapia tripla: inclui 2 imunossupressores + 1 estimulante da medula óssea
    • Globulina antitimócito de cavalo
    • Ciclosporina
    • Eltrombopag Eltrombopag Hematopoietic Growth Factors (agonista do receptor Receptor Receptors are proteins located either on the surface of or within a cell that can bind to signaling molecules known as ligands (e.g., hormones) and cause some type of response within the cell. Receptors de trombopoietina)
  • Transplante alogénico de células hematopoéticas (HCT)
• Se > 50 anos de idade, ou se não estiver clinicamente apto: apenas terapia tripla

Diagnóstico Diferencial

• Supressão reversível da medula óssea: efeitos previsíveis e dependentes da dose da quimioterapia citotóxica, radioterapia acidental, sépsis grave ou infeção vírica aguda. O diagnóstico é feito segundo a história clínica, testes Testes Gonadal Hormones microbiológicos e testes Testes Gonadal Hormones serológicos. Espera-se que o hemograma melhore ao longo de alguns dias ou semanas.
• Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types megaloblástica: devido a deficiências de vitamina B12 ( anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types perniciosa) e / ou folato (desnutrição). O esfregaço de sangue periférico mostra neutrófilos hipersegmentados e macro-ovalócitos; a medula óssea mostra megaloblastos. Níveis séricos baixos de vitamina B12 (ou ácido metilmalônico) e / ou folato podem confirmar o diagnóstico. O paciente é tratado com suplementação vitamínica.
• Doenças infiltrativas da medula óssea: podem ser causadas por fibrose (por exemplo, mielofibrose), doenças malignas ou agentes infeciosos (por exemplo, tuberculose, fungos). O esfregaço de sangue periférico frequentemente mostra células com forma anormal (poiquilócitos), células em gota e alterações leucoeritroblásticas (isto é, leucócitos imaturos e eritrócitos imaturos / nucleados). A medula óssea geralmente é diagnóstica de casos infeciosos ou anormalidades observadas em doenças malignas.
• Hipersplenismo: surgem citopenias pelo sequestro associado à esplenomegalia. Podem ser causadas por cirrose hepática, trombose da veia porta e distúrbios infiltrativos da medula óssea. A citopenia não é tão grave como observada na AA AA Amyloidosis ou em outros distúrbios. O exame da medula óssea revela atividade hematopoiética normal ou aumentada.
• Síndrome mielodisplásica: geralmente mostra medula preenchida com citopenia periférica. A medula óssea mostra alterações celulares displásicas e / ou síndrome mielodisplásica, com anormalidades citogenéticas ou moleculares. A síndrome mielodisplásica pode responder à mesma terapia tripla usada para AA AA Amyloidosis.
• Leucemia de linfócitos granulares grandes: leucemia caracterizada por citopenias, esplenomegalia e infiltração do sangue periférico e da medula óssea por linfócitos granulares grandes, que podem coexistir com AA AA Amyloidosis. O diagnóstico é possível com citometria de fluxo e teste molecular.