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Medicamentos para la Hipertensión Pulmonar

El tratamiento farmacológico de la hipertensión pulmonar (caracterizada por una elevación en la presión arterial pulmonar, que puede conducir a insuficiencia cardiaca derecha progresiva crónica) incluye varias clases de medicamentos. Estos medicamentos pertenecen a las siguientes categorías de medicamentos: inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5, estimulantes de la guanilato ciclasa soluble, agonistas de los receptores de la prostaciclina, antagonistas de los receptores de endotelina y bloqueadores de los canales de calcio (BCC). A través de diferentes mecanismos de acción, el efecto general de los medicamentos es la relajación del músculo liso vascular y la vasodilatación, lo que da como resultado una disminución de la presión arterial pulmonar. Las contraindicaciones, los efectos adversos y las interacciones medicamentosas dependen de la clase de los medicamentos.

Última actualización: 31 Mar, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Hipertensión pulmonar

La hipertensión pulmonar se define como un aumento de la presión arterial pulmonar.

  • Presión arterial pulmonar elevada compatible con hipertensión pulmonar: ≥ 20 mm Hg en reposo
  • Presión arterial pulmonar normal: 8–20 mm Hg
  • Clasificaciones de la World Health Organization (WHO):
    • Grupo 1: hipertensión arterial pulmonar
    • Grupo 2: hipertensión pulmonar por cardiopatía izquierda
    • Grupo 3: hipertensión pulmonar debido a enfermedad pulmonar y/o hipoxia
    • Grupo 4: hipertensión pulmonar por obstrucción de la arteria pulmonar
    • Grupo 5: hipertensión pulmonar con mecanismos poco definidos y/o multifactoriales

Opciones terapéuticas generales

  • Oxígeno a largo plazo:
    • Trata de mantener la saturación de oxígeno > 92%
    • Ayuda a ralentizar la progresión de la enfermedad
  • Anticoagulación a largo plazo:
    • Si la afección se debe a una embolia pulmonar crónica
    • Ayuda a prevenir la progresión en otras etiologías
  • Farmacoterapia (que generalmente actúa a través de la relajación del músculo liso vascular → vasodilatación → disminución de la presión arterial pulmonar):
    • Potenciadores del óxido nítrico-guanosín monofosfato cíclico (GMPc) (estimulantes de la guanilato ciclasa soluble, inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5)
    • Agonistas del receptor de la prostaciclina
    • Antagonistas de los receptores de la endotelina
    • Bloqueadores de los canales de calcio (BCC)
  • Cirugía:
    • Tromboembolectomía para la enfermedad tromboembólica crónica
    • Altamente efectiva
  • La hipertensión pulmonar severa tiene una supervivencia muy baja (< 5 años).

Inhibidores de la Fosfodiesterasa-5

Estructura química

  • Imitan el anillo de purínico del GMPc
  • Medicamentos:
    • Sildenafilo
    • Tadalafilo
Sildenafilo

Estructura química del sildenafilo

Imagen:Sildenafil” por Yikrazuul. Licencia: Dominio Público

Mecanismo de acción

  • La fosfodiesterasa-5 es una enzima que regula el tono del músculo liso vascular mediante la degradación de GMPc.
  • Los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 son inhibidores competitivos y selectivos de la fosfodiesterasa-5, que causan:
    • ↓ Hidrólisis del GMPc
    • ↑ GMPc intracelular → ↓ calcio + efecto antiproliferativo + efecto anticoagulante
    • Efectos resultantes: relajación de los vasos sanguíneos → ↑ flujo sanguíneo pulmonar → ↓ presión arterial pulmonar
Óxido nítrico (no) guanilato ciclasa soluble (sgc) - vía del monofosfato de guanosina cíclica (cgmp)

Vía del óxido nítrico (NO)-guanilato ciclasa soluble-GMPc:
El óxido nítrico se sintetiza en los vasos sanguíneos a partir de la L-arginina, catalizada por la NO sintasa endotelial. El óxido nítrico se dirige hacia la capa del músculo liso vascular y activa la guanilato ciclasa soluble al unirse a su grupo hemo. La guanilato ciclasa soluble luego convierte el GTP en GMPc. Los efectos posteriores incluyen vasodilatación, inhibición de la fibrosis, agregación plaquetaria y proliferación del músculo liso. La imagen indica los sitios en la vía donde los medicamentos (inhibidores de la fosfodiesterasa-5, estimulantes de la guanilato ciclasa soluble y el óxido nítrico) ejercen sus mecanismos terapéuticos.
CNGC: canal iónico controlado por nucleósidos cíclicos (en inglés)
GMP: guanosín monofosfato
GTP: guanosín trifosfato
NOS: óxido nítrico sintasa (en inglés)
PDE: fosfodiesterasa (en inglés)
PKG: proteína quinasa G (en inglés)

Imagen:NO-sGC-cGMP pathway” por Sajog Kansakar et al. Licencia: CC BY 4.0

Farmacocinética

  • Absorción:
    • Rápida absorción oral
    • Se deben ingerir con el estómago vacío
    • Las comidas altas en grasas pueden retrasar la absorción.
  • Distribución:
    • Pico en 1 hora
    • Alta unión a proteínas
  • Metabolismo:
    • Tadalafilo con vida media más larga que sildenafilo
    • Metabolismo hepático a través del sistema del citocromo P450 (CYP3A)
    • Metabolitos activos
  • Excreción: principalmente por las heces

Indicaciones

  • Hipertensión arterial pulmonar (grupo 1 de la WHO)
  • Otras indicaciones:
    • Disfunción eréctil
    • Hiperplasia prostática benigna (HPB)

Efectos adversos de los medicamentos

  • SNC:
    • Cefalea
    • Parestesia
    • Mareo
    • Insomnio
    • Alteraciones visuales (sildenafilo: visión azulada)
  • Respiratorios:
    • Epistaxis
    • Rinitis
  • Cardiovasculares:
    • Enrojecimiento
    • Hipotensión
    • Síncope
    • Taquicardia
  • Gastrointestinales:
    • Náuseas
    • Dispepsia
  • Musculoesqueléticos:
    • Mialgia
    • Dolor de espalda
  • Genitourinario: priapismo

Precauciones

  • Precaución en pacientes que pueden estar predispuestos al priapismo:
    • Anemia falciforme
    • Mieloma múltiple
    • Leucemia
  • Precaución en aquellos con:
    • Antecedentes de hemorragia
    • Enfermedades cardiovasculares
    • Insuficiencia hepática y renal

Contraindicaciones

  • Hipersensibilidad a los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 o a cualquier componente del medicamento
  • Uso concomitante de nitratos (e.g., nitroglicerina)
  • Su uso con riociguat, un estimulador del guanilato (↑ hipotensión)
  • Uso con inhibidores de la proteasa (↑ concentración de los inhibidores de la fosfodiesterasa-5)
  • Episodio previo de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica

Interacciones medicamentosas

  • Un mayor riesgo de hipotensión se asocia con:
    • Alcohol etílico
    • Bloqueadores alfa-1
    • Nitroprusiato
    • Medicamentos para disminuir la presión arterial
    • Ver otros medicamentos en las contraindicaciones
  • Inductores del CYP3A4: ↑ concentración de los inhibidores de la fosfodiesterasa-5
  • Inhibidores del CYP3A4: ↓ concentración de los inhibidores de la fosfodiesterasa-5
  • Jugo de toronja: ↑ concentración de los inhibidores de la fosfodiesterasa-5

Estimulantes de la Guanilato Ciclasa Soluble (Riociguat)

Estructura química

  • 1er medicamento de la clase
  • Estimulador directo de la guanilato ciclasa soluble
Riociguat

Estructura química del riociguat

Imagen:Riociguat” por Vaccinationist. Licencia: Dominio Público

Mecanismo de acción

  • Guanilato ciclasa soluble:
    • Mediador intracelular del óxido nítrico
    • Localizado en la musculatura lisa vascular
  • Riociguat estimula directamente la guanilato ciclasa soluble, lo que lleva a:
    • ↑ Biosíntesis de GMPc
    • ↓ Calcio intracelular → altera la contractilidad actina-miosina → vasodilatación
  • Riociguat actúa independientemente del NO.

Farmacocinética

  • Absorción:
    • Buena absorción oral
  • Distribución:
    • Biodisponibilidad: 94%
    • Vida media: 12 horas
    • Unión a proteínas: 95%
  • Metabolismo:
    • Enzimas hepáticas del citocromo P450
  • Excreción:
    • Heces y orina

Indicaciones

  • Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica
  • Hipertensión arterial pulmonar (grupo 1 de la WHO)

Efectos adversos

  • Toxicidad embriofetal
  • Cardiovasculares:
    • Palpitaciones
    • Hipotensión
  • SNC:
    • Cefalea
    • Mareo
  • Gastrointestinales:
    • Dispepsia
    • Náuseas
    • Vómitos
    • Diarrea
    • Distensión abdominal
  • ORL:
    • Congestión nasal
    • Hemoptisis
    • Epistaxis
  • Hemorragia

Contraindicaciones

  • Hipersensibilidad al riociguat o a alguno de sus componentes
  • Embarazo
  • Administración concurrente con donantes de NO (e.g., nitrito de amilo)
  • Uso con inhibidores de la fosfodiesterasa-5

Interacciones medicamentosas

  • ↑ Riesgo de hipotensión con otros antihipertensivos
  • Inductores del CYP3A4: ↑ concentración de los inhibidores de la fosfodiesterasa-5
  • Inhibidores del CYP3A4: ↓ concentración de los inhibidores de la fosfodiesterasa-5
  • Los antiácidos ↓ concentración de riociguat
  • Fumar ↓ concentración plasmática en un 50%

Análogos del Receptor de la Prostaciclina

Estructura química

  • Análogos sintéticos de la prostaciclina
  • Medicamentos:
    • Epoprostenol
    • Treprostinil
    • Iloprost
    • Selexipag

Mecanismo de acción

  • La prostaciclina se une al receptor de prostaglandina I2 en la membrana plasmática de las células de la musculatura lisa vascular de la arteria pulmonar.
  • Involucran la vía dependiente del adenosín monofosfato cíclico (AMPc):
    • Activan el adenilato ciclasa para convertir adenosín trifosfato (ATP) en AMPc
    • El AMPc activa la proteína quinasa A, lo que lleva a procesos que:
      • ↓ Calcio por la activación de los canales de potasio (hiperpolarización y repolarización de membrana)
      • Inhiben la quinasa de la cadena ligera de la miosina → relajación del músculo liso → vasodilatación
      • También ejercen un efecto antiproliferativo
  • El selexipag se diferencia de otros análogos de la prostaciclina en que actúa como un agonista selectivo del receptor de prostaglandina I2.

Comparación de los análogos de la prostaciclina

Tabla: Características de los análogos de la prostaciclina
Medicamentos Farmacocinética Indicaciones Efectos adversos
Epoprostenol
  • Intravenoso
  • Vida media corta (por lo tanto, requiere un sistema de bombas de infusión de medicamentos)
  • Rápidamente hidrolizado
  • Se excreta principalmente en la orina
  • Hipertensión arterial pulmonar (grupo 1 de la WHO) con síntomas de clase III–IV de la New York Heart Association (NYHA) (para mejorar la capacidad de hacer ejercicio)
  • Edema pulmonar
  • Cardiovasculares: enrojecimiento, taquicardia, hipotensión, dolor torácico
  • Sistema nervioso: cefalea, mareo, ansiedad, hiperestesia
  • Dermatológicos: úlceras dérmicas, eczema, erupciones, urticaria
  • Gastrointestinal: náusea, vómitos, anorexia, diarrea
  • Musculoesqueléticos: dolor, artralgia
  • Infección: sepsis
Treprostinil
  • Inyección intravenosa o subcutánea/oral/inhalación
  • Vida media de eliminación: 4 horas
  • Metabolismo hepático
  • Excreción: principalmente a través de la orina
  • Hipertensión arterial pulmonar, NYHA II-IV
  • Hipertensión arterial pulmonar con enfermedad pulmonar intersticial
  • Hemorragia (debido a la inhibición de la agregación plaquetaria)
  • Hipotensión
  • Hipertensión pulmonar de rebote
  • Enrojecimiento
  • Cefalea
  • Dolor en el sitio de la inyección
  • Dolor en las extremidades, dolor mandibular
  • Tos, irritación de la garganta
Iloprost
  • Inhalación (vasodilatación en la circulación pulmonar > circulación sistémica)
  • Metabolismo hepático
  • Vida media: 30 minutos
  • Excreción: orina
  • Hipertensión arterial pulmonar (grupo 1 de la WHO) con síntomas clase III–IV de la NYHA (para mejorar la capacidad de hacer ejercicio)
  • Edema pulmonar
  • Hipertensión pulmonar de rebote
  • Dolor torácico
  • Síncope
  • Enrojecimiento
  • Hipotensión
  • Dolor mandibular
  • Cefalea
  • Tos
Selexipag
  • Oral
  • Rápida absorción
  • Metabolismo hepático
  • Excreción: heces
  • Hipertensión arterial pulmonar (grupo 1 de la WHO) para retrasar la progresión y reducir la hospitalización
  • Edema pulmonar
  • Enrojecimiento
  • Erupción
  • Diarrea, náuseas y vómitos
  • Cefalea
  • Artralgia, dolor mandibular

Contraindicaciones

  • Hipersensibilidad al medicamento o sus componentes
  • Contraindicaciones específicas de los medicamentos:
    • Epoprostenol:
      • Uso crónico en pacientes con insuficiencia cardiaca por grave disfunción ventricular izquierda
      • En aquellos que desarrollaron edema pulmonar durante el inicio del tratamiento
    • Treprostinil: la forma oral está contraindicada en la insuficiencia hepática grave.
    • Selexipag: está contraindicado el uso de inhibidores potentes del CYP2C8 con el selexipag.

Interacciones medicamentosas

  • El epoprostenol, el treprostinil y el iloprost potencian la acción de los medicamentos con propiedades antiplaquetarias.
  • Los antihipertensivos pueden potenciar y ↓ la presión arterial

Antagonistas de los Receptores de Endotelina

Estructura química

  • Derivados de la pirimidina
  • Medicamentos:
    • Bosentán
    • Macitentán
    • Ambrisentán

Mecanismo de acción

  • Antagonistas competitivos de los receptores de endotelina (receptor de endotelina A y receptor de endotelina B) en:
    • Endotelio
    • Músculo liso vascular
  • Provocan vasodilatación y relajación del músculo liso
  • El ambrisentán es un antagonista selectivo del receptor de endotelina A, lo que contrasta con el bosentán y macitentán, que son antagonistas de ambos receptores.

Comparación de los antagonistas de los receptores de endotelina

Tabla: Características de los Antagonistas de los Receptores de Endotelina
Medicamentos Farmacocinética Indicaciones Efectos adversos
Bosentán
  • Oral
  • Unión a proteínas: 98%
  • Metabolismo hepático (enzimas CYP450)
  • Vida media: aproximadamente 5 horas
  • Se excreta principalmente en las heces
  • Hipertensión arterial pulmonar (grupo 1 de la WHO)
  • Hepatotoxicidad
  • Edema
  • Cefalea
  • Anemia
Macitentán
  • Oral
  • Unión a proteínas: 99%
  • Metabolismo hepático (enzimas CYP450)
  • Vida media: 16 horas
  • Excretado en orina y heces
  • Hipertensión arterial pulmonar (grupo 1 de la WHO)
  • Hepatotoxicidad
  • Edema
  • Anemia
  • Cefalea
  • Nasofaringitis
  • Bronquitis
Ambrisentán
  • Oral
  • Unión a proteínas: 99%
  • Metabolismo hepático (enzimas CYP450)
  • Vida media: aproximadamente 9 horas
  • Excreción: no renal
  • Hipertensión arterial pulmonar (grupo 1 de la WHO)
  • Hepatotoxicidad
  • Edema
  • Anemia
  • Dispepsia
  • Oligospermia
  • Congestión, tos
  • Bronquitis

Contraindicaciones

  • Hipersensibilidad al medicamento o sus componentes
  • Embarazo (toxicidad embriofetal)
  • Lactancia
  • Enfermedad hepática grave
  • Específicas del medicamento:
    • Ambrisentán: contraindicado en la fibrosis pulmonar idiopática
    • Bosentán:
      • Uso con ciclosporina (↑ niveles de bosentán)
      • Uso con gliburida (↑ efectos hepatotóxicos)

Interacciones medicamentosas

  • Inhibidores del CYP3A4: ↑ concentraciones del medicamento
  • Inductores del CYP3A4: ↓ concentraciones del medicamento
  • Ciclosporina: puede ↑ concentración de ambrisentán

Bloqueadores de los Canales de Calcio (BCC)

Estructura química

  • BCC tipo L
  • Medicamentos:
    • Nifedipina
    • Amlodipina
    • Diltiazem
    • Verapamilo

Clases de BCC

  • Dihidropiridinas:
    • Se unen más selectivamente a los canales de calcio del músculo liso vascular (vasodilatadores)
    • Pueden producir taquicardia refleja
    • Ejemplo: amlodipina
  • No dihidropiridinas:
    • Afectan la contractilidad y conducción del corazón; con menor efecto sobre la vasodilatación
    • No producen taquicardia refleja
    • Benzotiazepinas:
      • Actúan principalmente sobre el miocardio (depresor miocárdico)
      • Actúan como un depresor cardíaco y un vasodilatador
      • Ejemplo: diltiazem
    • Fenilalquilaminas:
      • Actúan sobre los miocitos cardíacos (fuerte depresor del miocardio)
      • Ejemplo: verapamilo

Mecanismo de acción

  • Los BCC se unen a los canales de calcio tipo L en los miocitos cardíacos, los tejidos de los nódulos cardíacos y de las células musculares lisas vasculares, lo que lleva a:
    • Cierre de los canales tipo L
    • ↓ Entrada de calcio
  • Relajación del músculo liso → vasodilatación sistémica
  • ↓ La postcarga cardíaca que conduce a ↓ la presión arterial (eficaz en la hipertensión)
  • ↓ Contractilidad miocárdica (efecto inotrópico negativo)
  • ↓ Velocidad de conducción del nódulo auriculoventricular (efecto dromotrópico negativo)
  • ↓ Automaticidad (efecto cronotrópico negativo)
  • ↓ Resistencia vascular periférica
Efectos cardiovasculares de los bloqueadores de los canales de calcio (bcc)

Efectos cardiovasculares de los bloqueadores de los canales de calcio (BCC):
Los bloqueadores de los canales de calcio ralentizan el nódulo sinoauricular, lo que provoca una disminución en la frecuencia cardiaca. La ingesta de bloqueadores de los canales de calcio conduce a la relajación del músculo liso vascular, lo que provoca vasodilatación.

Imagen por Lecturio.

Farmacocinética

  • Formas de administración: oral, intravenosa
  • Distribución: unión a proteínas: 80%
  • Metabolismo: metabolismo hepático de 1er paso, principalmente por el CYP3A4
  • Excreción: renal y heces

Indicaciones

  • Hipertensión pulmonar:
    • Los casos seleccionados de hipertensión arterial pulmonar (grupo 1 de la WHO) se someten a pruebas de vasorreactividad aguda para determinar la probabilidad de una respuesta a los BCC.
    • En aquellos pacientes que den positivo, se debe proceder con la terapia con BCC.
    • En aquellos que dan negativo, evitar los BCC (hipotensión, muerte).
  • Otras indicaciones:
    • Hipertensión
    • Angina estable
    • Vasoespasmo coronario
    • Fenómeno de Raynaud
    • Taquiarritmias supraventriculares
    • Profilaxis de la migraña y la cefalea en racimos
    • Hiperperistaltismo esofágico

Efectos adversos

  • Dihidropiridinas:
    • Cefalea (vasodilatación cerebral)
    • Taquicardia refleja (especialmente con la nifedipina de acción corta)
    • Hipotensión
    • Enrojecimiento
    • Edema periférico (dependiente de la dosis; generalmente con amlodipina)
    • Hiperplasia gingival
  • No dihidropiridinas:
    • Estreñimiento (dependiente de la dosis)
    • Fatiga
    • Bradicardia
    • Bloqueo del nódulo auriculoventricular
    • Empeoramiento del gasto cardíaco
    • Hiperplasia gingival

Contraindicaciones

  • Hipotensión
  • Hipersensibilidad a los BCC
  • Síndrome coronario agudo:
    • Evitar la nifedipina o las dihidropiridinas de acción corta.
    • Las dihidropiridinas de acción corta causan taquicardia refleja y empeoran la isquemia miocárdica.
  • Se debe tener cuidado en la enfermedad hepática.

Interacciones medicamentosas

  • Inhibidores del CYP3A4: ↑ concentraciones del medicamento
  • Inductores del CYP3A4 (e.g., rifampicina, carbamazepina): ↓ concentraciones del medicamento

Referencias

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