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Antivirales para el Virus del Herpes

Los agentes antivirales contra los herpesvirus humanos (HHVs, por sus siglas en inglés) incluyen aciclovir, cidofovir y foscarnet. Los herpesvirus humanos son virus de ADN de la familia Herpesviridae . El virus del herpes simple (HSV, por sus siglas en inglés), el virus de la varicela-zoster (VZV, por sus siglas en inglés), el citomegalovirus (CMV), el virus de Epstein-Barr (EBV, por sus siglas en inglés) y el herpesvirus humano tipo 8 (HHV-8, por sus siglas en inglés) pertenecen a la familia Herpesviridae. Los antivirales contra esta familia generalmente actúan mediante la inhibición de la ADN polimerasa. El aciclovir (el análogo de nucleósido prototípico) requiere quinasa viral para la fosforilación a fin de convertirse en un trifosfato, que se incorpora en el ADN viral. El cidofovir requiere la fosforilación por parte de la cinasa celular del huésped, lo que permite que el cidofovir tenga actividad contra los virus mutados y se vuelva deficiente en la cinasa viral. Foscarnet (un análogo de pirofosfato) no requiere fosforilación. La nefrotoxicidad es un efecto secundario compartido entre los medicamentos. El aciclovir también puede causar nefropatía cristalina obstructiva y el foscarnet conlleva un riesgo de anomalías electrolíticas y convulsiones. El efecto nefrotóxico del cidofovir puede reducirse con solución salina intravenosa y probenecid.

Última actualización: May 11, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Herpesvirus humanos

  • Virus de ADN (un proceso de infección similar):
    • Los virus entran en el núcleo de la célula huésped.
    • El ADN viral se transcribe en ARNm a través de la polimerasa de la célula huésped.
    • Posteriormente, el ARNm se traduce en proteínas específicas del virus.
  • Familia Herpesviridae :
    • Subfamilia: Alphaherpesvirinae :
      • Virus herpes simple HSV-1 y HSV-2 (lesiones mucocutáneas y genitales)
      • Virus de la varicela-zoster (VZV) (varicela)
    • Subfamilia: Betaherpesvirinae :
      • Citomegalovirus (CMV)
      • HHV-6 y HHV-7 (roséola)
    • Subfamilia: Gammaherpesvirinae :
      • Virus de Epstein-Barr (EBV) (linfoma de Burkitt y mononucleosis infecciosa)
      • HHV-4
      • HHV-8 (sarcoma de Kaposi)

Medicamentos antiherpéticos

  • Síntesis de ácido nucleico viral diana mediante la inhibición de la ADN polimerasa
  • Grupos de medicamentos:
    • Análogos de nucleósidos:
      • Aciclovir
      • Valaciclovir
      • Famciclovir
      • Ganciclovir
      • Penciclovir
    • Análogo de nucleótido de citidina: cidofovir
    • Análogo de pirofosfato: foscarnet
Antivirales para herpesvirus

Mecanismo de acción de medicamentos antivirales:
Los antivirales para los herpesvirus (lado derecho) generalmente inhiben la síntesis de ácidos nucleicos.

Imagen por Lecturio.

Análogos de Nucleósidos

Estructura química

  • Aciclovir: un análogo de nucleósido de guanosina acíclico (medicamento prototípico del grupo)
  • ​​Valaciclovir: Éster L-valil del profármaco aciclovir
  • Penciclovir , famciclovir y ganciclovir son medicamentos relacionados.

Farmacodinamia

Aciclovir:

  • La fosforilación secuencial de la cinasa viral (e.g., dependiente de la timidina cinasa) del huésped convierten el medicamento en un resto monofosfato y luego en trifosfato.
  • Dado que el paso inicial requiere de una quinasa viral, solo las células infectadas se ven afectadas
  • Estos pasos permiten que el medicamento se convierta en un inhibidor de trifosfato de la ADN polimerasa.
  • Inhibe la síntesis de ADN viral:
    • El trifosfato compite con el trifosfato de desoxiguanosina por la ADN polimerasa viral
    • El trifosfato se incorpora al ADN viral
    • La terminación de la cadena se produce debido a la falta de un grupo 3′-hidroxilo y evita la unión de los nucleósidos
  • Mecanismo de resistencia:
    • Cambio en la ADN polimerasa viral
    • Ausencia o deterioro de timidina cinasa (causada por mutaciones virales)
Pharmacodynamics

Mecanismo de acción del aciclovir:
1) El aciclovir sufre una fosforilación secuencial, facilitada por la timidina quinasa del herpesvirus y las quinasas del huésped. Dado que la timidina quinasa viral es necesaria para la fosforilación del aciclovir, solo las células infectadas por el virus se ven afectadas por el medicamento.
2) Las enzimas del huésped convierten el monofosfato en trifosfato de aciclovir, que posteriormente compite con el trifosfato de desguanosina (dGTP) por la ADN polimerasa viral.
3) El aciclovir se añade a la hebra en crecimiento durante la replicación viral en lugar del guanosintrifosfato (GTP), lo que detiene la replicación viral al detener la elongación de la molécula de ADN.

Imagen por Lecturio.

Farmacocinética

  • Absorción:
    • Aciclovir:
      • Disponible de forma oral, intravenosa y tópica
      • Mala biodisponibilidad oral (10%–30%)
    • Valaciclovir: mayor biodisponibilidad
    • Penciclovir: tópico
  • Distribución:
    • Alta tasa de distribución (incluyendo LCR)
    • Buena penetración de tejidos y fluidos
    • Se requieren múltiples dosis por día debido a la corta vida media
  • Metabolismo: mínimamente metabolizado (> 80% excretado sin cambios)
  • Excreción:
    • Renal a través de la tasa de filtración glomerular y la secreción tubular
    • Es necesario modificar la dosis en caso de insuficiencia renal
    • La vida media de eliminación varía entre 2 y 4 horas

Indicaciones

Aciclovir (y otros medicamentos relacionados):

  • HSV
  • VZV
  • Prevención de los virus del herpes en pacientes inmunodeprimidos
  • Usos fuera de indicación: Parálisis de Bell y prevención de CMV en pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas de bajo riesgo

Eventos secundarios y contraindicaciones

Aciclovir:

  • Eventos secundarios notables:
    • Lesión renal aguda:
      • Uropatía obstructiva (formación de cristales de aciclovir)
      • Nefritis intersticial
      • Acidosis tubular renal
    • Neurotoxicidad:
      • Confusión, agitación y alucinaciones
      • Mioclonía y temblor
    • Púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome urémico hemolítico
  • Contraindicaciones: hipersensibilidad al aciclovir

Comparación de los análogos de nucleósidos

Tabla: Comparación de los análogos de nucleósidos contra los herpesvirus
Medicamento Características y mecanismo de acción Farmacocinética Indicación aprobada Efectos secundarios de los medicamentos
Aciclovir
  • Análogo de nucleósido
  • Inhibidor de la polimerasa
Mala biodisponibilidad oral
  • Virus del herpes simple (HSV)-1
  • HSV-2
  • Virus de la varicela zóster (VZV)
  • Lesión renal aguda
  • Neurotoxicidad
  • Microangiopatía trombótica
Valaciclovir
  • Análogo de nucleósido
  • Profármaco del aciclovir
  • Inhibidor de la polimerasa
Buena biodisponibilidad oral
Penciclovir
  • Análogo de nucleósido
  • Inhibidor de la polimerasa con un grupo 3′-hidroxilo (no es obligadamente un finalizador de cadena)
Tópica HSV (herpes labial) Efectos secundarios leves
Famciclovir
  • Análogo de nucleósido
  • Profármaco del penciclovir
  • Inhibidor de la polimerasa
Mejor biodisponibilidad oral que penciclovir
  • HSV
  • Herpes zóster
  • Cefalea
  • Náuseas, diarrea
Ganciclovir
  • Análogo de nucleósido
  • Fosforilación catalizada por la proteína quinasa fosfotransferasa UL97 del virus
  • Inhibidor de la polimerasa
  • Intravenosa
  • Mala biodisponibilidad oral
Infecciones por citomegalovirus (CMV)
  • Toxicidad hematológica (↓ plaquetas, leucopenia)
  • Nefrotoxicidad
  • En estudios con animales, se asocia con defectos de nacimiento, ↓ espermatogénesis y carcinogénesis
Valganciclovir
  • Análogo de nucleósido
  • Fosforilación catalizada por la proteína quinasa fosfotransferasa UL97 del virus
  • Profármaco del ganciclovir
  • inhibidor de la polimerasa
Mejor biodisponibilidad oral que ganciclovir

Cidofovir

Estructura química

El cidofovir es un análogo de nucleótido de citidina.

Farmacodinamia

  • Se dirige a la replicación viral al inhibir la ADN polimerasa viral:
    • A diferencia de los análogos de nucleósidos, el cidofovir es fosforilado por enzimas celulares (quinasas del huésped), no virales.
    • Compite con el trifosfato de desoxicitidina para su incorporación al ADN viral mediante la ADN polimerasa viral.
    • La interrupción del alargamiento adicional de la cadena se produce cuando se incorpora el medicamento
  • El cidofovir tiene actividad contra virus deficientes en timidina quinasa o alterados porque no se requieren enzimas virales.
  • Mecanismo de resistencia: mutación en la ADN polimerasa viral

Farmacocinética

  • Absorción:
    • Administración intravenosa
    • Baja biodisponibilidad oral
  • Distribución:
    • Baja penetración en el LCR
    • El metabolito activo (difosfato de cidofovir) se elimina lentamente → vida media intracelular prolongada
  • Metabolismo: La mayor parte del medicamento se excreta sin cambios en la orina.
  • Excreción:
    • Renal
    • Filtración glomerular y secreción tubular

Indicaciones

  • Retinitis por CMV (en el SIDA)
  • Actividad contra:
    • Herpesvirus
    • Adenovirus
    • Poliomavirus (nefropatía por virus BK)
    • Virus del papiloma (e.g., verrugas, molusco contagioso)
    • Virus de la viruela
  • Activo frente a virus mutantes resistentes a aciclovir y ganciclovir:
    • HSV timidina quinasa (TK, por sus siglas en inglés)-negativo
    • CMV UL97 fosfotransferasa negativa

Efectos secundarios y contraindicaciones

  • Efectos secundarios:
    • Nefrotoxicidad:
      • Efecto secundario más importante
      • Disminuye cuando se administra junto con solución salina intravenosa y probenecid (bloquea la secreción tubular renal activa)
    • Náuseas, vómitos
    • Neutropenia
    • Iritis aguda e hipotonía ocular
    • En estudios con animales: hipospermia, carcinogénesis y teratogénesis
  • Contraindicaciones:
    • Proteinuria ≥ 2+ o proteína en orina ≥ 100 mg/dL
    • Creatinina sérica basal > 1,5 mg/dL

Foscarnet

Estructura química

Foscarnet es un análogo de pirofosfato.

Farmacodinamia

  • Inhibe la síntesis de ácidos nucleicos virales:
    • No se requiere fosforilación intracelular para la actividad antiviral
    • Se une reversiblemente al sitio de unión de pirofosfato de la ADN polimerasa viral (o transcriptasa inversa)
    • Inhibe la escisión del pirofosfato de los trifosfatos de desoxinucleótidos → detiene el alargamiento de la cadena de ADN
  • Mecanismo de resistencia: mutaciones puntuales en la ADN polimerasa viral

Farmacocinética

  • Absorción:
    • Mala biodisponibilidad oral
    • Forma intravenosa
  • Distribución:
    • Niveles vítreos similares a los plasmáticos
    • Los niveles de LCR se aproximan al 66% del plasma
  • Metabolismo: mínimamente metabolizado
  • Excreción:
    • Secreción tubular y filtración glomerular
    • Aproximadamente el 20% de foscarnet puede ser absorbido por los huesos
    • Disminución de la excreción en pacientes con enfermedad renal

Indicaciones

  • Infecciones por CMV resistentes a ganciclovir (SIDA o receptores de trasplantes)
  • Infecciones mucocutáneas por HSV resistentes a aciclovir

Efectos secundarios y contraindicaciones

  • Efectos secundarios:
    • Nefrotoxicidad (reducida por solución salina intravenosa)
    • Hipocalcemia, hipomagnesemia e hipopotasemia
    • Formación de úlceras en los genitales
    • Neurológicos:
      • Convulsiones
      • Parestesia
      • Irritabilidad
      • Cefalea
      • Alucinaciones
    • Prolongación del QT
  • Contraindicaciones: hipersensibilidad al foscarnet

Agentes no Sistémicos

Docosanol

  • Un alcohol alifático saturado de 22 carbonos
  • Inhibe la fusión entre la membrana plasmática de la célula huésped y la envoltura del HSV → evita la entrada del virus en las células
  • Crema tópica de docosanol al 10%:
    • Venta libre
    • Reduce el tiempo de cicatrización si se aplica dentro de las 12 horas posteriores al inicio de los síntomas prodrómicos

Trifluridina

  • Trifluorotimidina
  • Mecanismo de acción:
    • Inhibición de la síntesis de ADN viral (HSV 1 y 2, CMV)
    • Sufre fosforilación intracelular por las enzimas de la célula huésped → compite con el trifosfato de timidina por la incorporación de la ADN polimerasa viral
  • Solución al 1%:
    • Tratamiento de la queratoconjuntivitis y la queratitis epitelial recurrente por HSV 1 o 2
    • Usos fuera de indicación: aplicación tópica para infecciones por HSV resistente a aciclovir

Comparación de Medicamentos Antiherpéticos

Tabla: Comparación de medicamentos antiherpéticos
Medicamento antiviral Mecanismo de acción Indicaciones Principales efectos secundarios
Aciclovir (análogo de nucleósido) Inhibidor de la polimerasa que requiere fosforilación por cinasa viral
  • HSV-1
  • HSV-2
  • VZV
Lesión renal aguda (nefropatía obstructiva)
Cidofovir (análogo de nucleótido) Inhibidor de la polimerasa que requiere fosforilación por la cinasa del huésped (no la cinasa viral) Aprobado para retinitis por CMV con actividad contra otros virus* Nefrotoxicidad (riesgo disminuido por solución salina IV y probenecid)
Foscarnet (análogo de pirofosfato) Inhibidor de la polimerasa que no requiere fosforilación Resistente a CMV y HSV
  • Nefrotoxicidad
  • Anomalías electrolíticas
  • Convulsiones
*Herpesvirus, adenovirus, poliomavirus, papilomavirus, poxvirus, HSV negativo para TK, CMV negativo para fosfotransferasa UL97

Referencias

  1. Acosta, E.P. (2017). Antiviral agents (nonretroviral). In Brunton L.L., & Hilal-Dandan R., & Knollmann B.C.(Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172486085
  2. Klatte, J. (2019). Herpes Simplex Virus Infection Medication. Medscape. Retrieved August 14, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/964866-medication#2
  3. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. (2016). Acyclovir. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548548/
  4. Rodriguez, M., Zachary, K.C. (2021). Foscarnet: An Overview. UpToDate. Retrieved Aug 14, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/foscarnet-an-overview
  5. Rodriguez, M., Zachary, K. (2021). Cidofovir: an overview. UpToDate. Retrieved Sep 1, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cidofovir-an-overview
  6. Ryan, K. J., (Ed.). (2017). Sherris Medical Microbiology. Seventh edition, McGraw-Hill.
  7. Safrin, S. (2021). Antiviral agents. In Katzung B.G., & Vanderah T.W.(Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 15e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2988&sectionid=250602382
  8. Salvaggio, M., Gnann, J. (2017). Drugs for Herpesvirus Infections. In Cohen, J., Powderly, W., Opal, S.(Eds), Infectious Diseases (Fourth Edition, pp.1309-1317), Elsevier. https://doi.org/10.1016/B978-0-7020-6285-8.00153-2
  9. Zachary, K. (2021) Famciclovir: an overview. UpToDate. Retrieved Sept 1, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/famciclovir-an-overview
  10. Zachary, K. (2021) Ganciclovir and valganciclovir: an overview. UpToDate. Retrieved Sept 1, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/ganciclovir-and-valganciclovir-an-overview

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