Antivirales para el Virus del Herpes

Los agentes antivirales contra los herpesvirus humanos (HHVs, por sus siglas en inglés) incluyen aciclovir, cidofovir y foscarnet. Los herpesvirus humanos son virus de ADN de la familia Herpesviridae . El virus del herpes simple (HSV, por sus siglas en inglés), el virus de la varicela-zoster (VZV, por sus siglas en inglés), el citomegalovirus (CMV), el virus de Epstein-Barr (EBV, por sus siglas en inglés) y el herpesvirus humano tipo 8 (HHV-8, por sus siglas en inglés) pertenecen a la familia Herpesviridae. Los antivirales contra esta familia generalmente actúan mediante la inhibición de la ADN polimerasa. El aciclovir (el análogo de nucleósido prototípico) requiere quinasa viral para la fosforilación a fin de convertirse en un trifosfato, que se incorpora en el ADN viral. El cidofovir requiere la fosforilación por parte de la cinasa celular del huésped, lo que permite que el cidofovir tenga actividad contra los virus mutados y se vuelva deficiente en la cinasa viral. Foscarnet (un análogo de pirofosfato) no requiere fosforilación. La nefrotoxicidad es un efecto secundario compartido entre los medicamentos. El aciclovir también puede causar nefropatía cristalina obstructiva y el foscarnet conlleva un riesgo de anomalías electrolíticas y convulsiones. El efecto nefrotóxico del cidofovir puede reducirse con solución salina intravenosa y probenecid.

Última actualización: May 11, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Descripción General

Análogos de Nucleósidos

Cidofovir

Foscarnet

Agentes no Sistémicos

Comparación de Medicamentos Antiherpéticos

Referencias

Descripción General

Herpesvirus humanos

Virus de ADN (un proceso de infección similar):
- Los virus entran en el núcleo de la célula huésped.
- El ADN viral se transcribe en ARNm a través de la polimerasa de la célula huésped.
- Posteriormente, el ARNm se traduce en proteínas específicas del virus.
Familia Herpesviridae :
- Subfamilia: Alphaherpesvirinae :
  - Virus herpes simple HSV-1 y HSV-2 (lesiones mucocutáneas y genitales)
  - Virus de la varicela-zoster (VZV) (varicela)
- Subfamilia: Betaherpesvirinae :
  - Citomegalovirus (CMV)
  - HHV-6 y HHV-7 (roséola)
- Subfamilia: Gammaherpesvirinae :
  - Virus de Epstein-Barr (EBV) (linfoma de Burkitt y mononucleosis infecciosa)
  - HHV-4
  - HHV-8 (sarcoma de Kaposi)

Medicamentos antiherpéticos

Síntesis de ácido nucleico viral diana mediante la inhibición de la ADN polimerasa
Grupos de medicamentos:
- Análogos de nucleósidos:
  - Aciclovir
  - Valaciclovir
  - Famciclovir
  - Ganciclovir
  - Penciclovir
- Análogo de nucleótido de citidina: cidofovir
- Análogo de pirofosfato: foscarnet

Antivirales para herpesvirus — Mecanismo de acción de medicamentos antivirales:
Los antivirales para los herpesvirus (lado derecho) generalmente inhiben la síntesis de ácidos nucleicos.
Imagen por Lecturio.

Videos relevantes

2:22

Overview of Antiviral Activity – Antiviral Drugs

1:59

Anti-Herpes Agents: RNA Polymerase Inhibitors and Other Drugs – Antiviral Drugs

5:21

Anti-Herpes Agents: Thymidine Kinase Agents – Antiviral Drugs

Análogos de Nucleósidos

Estructura química

Aciclovir: un análogo de nucleósido de guanosina acíclico (medicamento prototípico del grupo)
Valaciclovir: Éster L-valil del profármaco aciclovir
Penciclovir , famciclovir y ganciclovir son medicamentos relacionados.

Chemical structure of acyclovir — Estructura química del aciclovir
Imagen : “*Aciclovir structure” por Steffen 962.* Licencia: Dominio Público

Farmacodinamia

Aciclovir:

La fosforilación secuencial de la cinasa viral (e.g., dependiente de la timidina cinasa) del huésped convierten el medicamento en un resto monofosfato y luego en trifosfato.
Dado que el paso inicial requiere de una quinasa viral, solo las células infectadas se ven afectadas
Estos pasos permiten que el medicamento se convierta en un inhibidor de trifosfato de la ADN polimerasa.
Inhibe la síntesis de ADN viral:
- El trifosfato compite con el trifosfato de desoxiguanosina por la ADN polimerasa viral
- El trifosfato se incorpora al ADN viral
- La terminación de la cadena se produce debido a la falta de un grupo 3′-hidroxilo y evita la unión de los nucleósidos
Mecanismo de resistencia:
- Cambio en la ADN polimerasa viral
- Ausencia o deterioro de timidina cinasa (causada por mutaciones virales)

Pharmacodynamics — Mecanismo de acción del aciclovir:
1) El aciclovir sufre una fosforilación secuencial, facilitada por la timidina quinasa del herpesvirus y las quinasas del huésped. Dado que la timidina quinasa viral es necesaria para la fosforilación del aciclovir, solo las células infectadas por el virus se ven afectadas por el medicamento.
2) Las enzimas del huésped convierten el monofosfato en trifosfato de aciclovir, que posteriormente compite con el trifosfato de desguanosina (dGTP) por la ADN polimerasa viral.
3) El aciclovir se añade a la hebra en crecimiento durante la replicación viral en lugar del guanosintrifosfato (GTP), lo que detiene la replicación viral al detener la elongación de la molécula de ADN.
Imagen por Lecturio.

Farmacocinética

Absorción:
- Aciclovir:
  - Disponible de forma oral, intravenosa y tópica
  - Mala biodisponibilidad oral (10%–30%)
- Valaciclovir: mayor biodisponibilidad
- Penciclovir: tópico
Distribución:
- Alta tasa de distribución (incluyendo LCR)
- Buena penetración de tejidos y fluidos
- Se requieren múltiples dosis por día debido a la corta vida media
Metabolismo: mínimamente metabolizado (> 80% excretado sin cambios)
Excreción:
- Renal a través de la tasa de filtración glomerular y la secreción tubular
- Es necesario modificar la dosis en caso de insuficiencia renal
- La vida media de eliminación varía entre 2 y 4 horas

Indicaciones

Aciclovir (y otros medicamentos relacionados):

HSV
VZV
Prevención de los virus del herpes en pacientes inmunodeprimidos
Usos fuera de indicación: Parálisis de Bell y prevención de CMV en pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas de bajo riesgo

Eventos secundarios y contraindicaciones

Aciclovir:

Eventos secundarios notables:
- Lesión renal aguda:
  - Uropatía obstructiva (formación de cristales de aciclovir)
  - Nefritis intersticial
  - Acidosis tubular renal
- Neurotoxicidad:
  - Confusión, agitación y alucinaciones
  - Mioclonía y temblor
- Púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome urémico hemolítico
Contraindicaciones: hipersensibilidad al aciclovir

Comparación de los análogos de nucleósidos

**Tabla: Comparación de los análogos de nucleósidos contra los herpesvirus**
Medicamento	Características y mecanismo de acción	Farmacocinética	Indicación aprobada	Efectos secundarios de los medicamentos
Aciclovir	Análogo de nucleósido Inhibidor de la polimerasa	Mala biodisponibilidad oral	Virus del herpes simple (HSV)-1 HSV-2 Virus de la varicela zóster (VZV)	Lesión renal aguda Neurotoxicidad Microangiopatía trombótica
Valaciclovir	Análogo de nucleósido Profármaco del aciclovir Inhibidor de la polimerasa	Buena biodisponibilidad oral
Penciclovir	Análogo de nucleósido Inhibidor de la polimerasa con un grupo 3′-hidroxilo (no es obligadamente un finalizador de cadena)	Tópica	HSV (herpes labial)	Efectos secundarios leves
Famciclovir	Análogo de nucleósido Profármaco del penciclovir Inhibidor de la polimerasa	Mejor biodisponibilidad oral que penciclovir	HSV Herpes zóster	Cefalea Náuseas, diarrea
Ganciclovir	Análogo de nucleósido Fosforilación catalizada por la proteína quinasa fosfotransferasa UL97 del virus Inhibidor de la polimerasa	Intravenosa Mala biodisponibilidad oral	Infecciones por citomegalovirus (CMV)	Toxicidad hematológica (↓ plaquetas, leucopenia) Nefrotoxicidad En estudios con animales, se asocia con defectos de nacimiento, ↓ espermatogénesis y carcinogénesis
Valganciclovir	Análogo de nucleósido Fosforilación catalizada por la proteína quinasa fosfotransferasa UL97 del virus Profármaco del ganciclovir inhibidor de la polimerasa	Mejor biodisponibilidad oral que ganciclovir	Infecciones por citomegalovirus (CMV)

Cidofovir

Estructura química

El cidofovir es un análogo de nucleótido de citidina.

Chemical structure of cidofovir — Estructura química del cidofovir
Imagen : “Cidofovir” por ljfa-ag. Licencia: Dominio Público

Farmacodinamia

Se dirige a la replicación viral al inhibir la ADN polimerasa viral:
- A diferencia de los análogos de nucleósidos, el cidofovir es fosforilado por enzimas celulares (quinasas del huésped), no virales.
- Compite con el trifosfato de desoxicitidina para su incorporación al ADN viral mediante la ADN polimerasa viral.
- La interrupción del alargamiento adicional de la cadena se produce cuando se incorpora el medicamento
El cidofovir tiene actividad contra virus deficientes en timidina quinasa o alterados porque no se requieren enzimas virales.
Mecanismo de resistencia: mutación en la ADN polimerasa viral

Farmacocinética

Absorción:
- Administración intravenosa
- Baja biodisponibilidad oral
Distribución:
- Baja penetración en el LCR
- El metabolito activo (difosfato de cidofovir) se elimina lentamente → vida media intracelular prolongada
Metabolismo: La mayor parte del medicamento se excreta sin cambios en la orina.
Excreción:
- Renal
- Filtración glomerular y secreción tubular

Indicaciones

Retinitis por CMV (en el SIDA)
Actividad contra:
- Herpesvirus
- Adenovirus
- Poliomavirus (nefropatía por virus BK)
- Virus del papiloma (e.g., verrugas, molusco contagioso)
- Virus de la viruela
Activo frente a virus mutantes resistentes a aciclovir y ganciclovir:
- HSV timidina quinasa (TK, por sus siglas en inglés)-negativo
- CMV UL97 fosfotransferasa negativa

Efectos secundarios y contraindicaciones

Efectos secundarios:
- Nefrotoxicidad:
  - Efecto secundario más importante
  - Disminuye cuando se administra junto con solución salina intravenosa y probenecid (bloquea la secreción tubular renal activa)
- Náuseas, vómitos
- Neutropenia
- Iritis aguda e hipotonía ocular
- En estudios con animales: hipospermia, carcinogénesis y teratogénesis
Contraindicaciones:
- Proteinuria ≥ 2+ o proteína en orina ≥ 100 mg/dL
- Creatinina sérica basal > 1,5 mg/dL

Foscarnet

Estructura química

Foscarnet es un análogo de pirofosfato.

Chemical structure of foscarnet — Estructura química de foscarnet
Imagen : “Foscarnet” por Fvasconcellos. Licencia: Dominio Público

Farmacodinamia

Inhibe la síntesis de ácidos nucleicos virales:
- No se requiere fosforilación intracelular para la actividad antiviral
- Se une reversiblemente al sitio de unión de pirofosfato de la ADN polimerasa viral (o transcriptasa inversa)
- Inhibe la escisión del pirofosfato de los trifosfatos de desoxinucleótidos → detiene el alargamiento de la cadena de ADN
Mecanismo de resistencia: mutaciones puntuales en la ADN polimerasa viral

Farmacocinética

Absorción:
- Mala biodisponibilidad oral
- Forma intravenosa
Distribución:
- Niveles vítreos similares a los plasmáticos
- Los niveles de LCR se aproximan al 66% del plasma
Metabolismo: mínimamente metabolizado
Excreción:
- Secreción tubular y filtración glomerular
- Aproximadamente el 20% de foscarnet puede ser absorbido por los huesos
- Disminución de la excreción en pacientes con enfermedad renal

Indicaciones

Infecciones por CMV resistentes a ganciclovir (SIDA o receptores de trasplantes)
Infecciones mucocutáneas por HSV resistentes a aciclovir

Efectos secundarios y contraindicaciones

Efectos secundarios:
- Nefrotoxicidad (reducida por solución salina intravenosa)
- Hipocalcemia, hipomagnesemia e hipopotasemia
- Formación de úlceras en los genitales
- Neurológicos:
  - Convulsiones
  - Parestesia
  - Irritabilidad
  - Cefalea
  - Alucinaciones
- Prolongación del QT
Contraindicaciones: hipersensibilidad al foscarnet

Agentes no Sistémicos

Docosanol

Un alcohol alifático saturado de 22 carbonos
Inhibe la fusión entre la membrana plasmática de la célula huésped y la envoltura del HSV → evita la entrada del virus en las células
Crema tópica de docosanol al 10%:
- Venta libre
- Reduce el tiempo de cicatrización si se aplica dentro de las 12 horas posteriores al inicio de los síntomas prodrómicos

Trifluridina

Trifluorotimidina
Mecanismo de acción:
- Inhibición de la síntesis de ADN viral (HSV 1 y 2, CMV)
- Sufre fosforilación intracelular por las enzimas de la célula huésped → compite con el trifosfato de timidina por la incorporación de la ADN polimerasa viral
Solución al 1%:
- Tratamiento de la queratoconjuntivitis y la queratitis epitelial recurrente por HSV 1 o 2
- Usos fuera de indicación: aplicación tópica para infecciones por HSV resistente a aciclovir

Comparación de Medicamentos Antiherpéticos

**Tabla: Comparación de medicamentos antiherpéticos**
Medicamento antiviral	Mecanismo de acción	Indicaciones	Principales efectos secundarios
Aciclovir (análogo de nucleósido)	Inhibidor de la polimerasa que requiere fosforilación por cinasa viral	HSV-1 HSV-2 VZV	Lesión renal aguda (nefropatía obstructiva)
Cidofovir (análogo de nucleótido)	Inhibidor de la polimerasa que requiere fosforilación por la cinasa del huésped (no la cinasa viral)	Aprobado para retinitis por CMV con actividad contra otros virus*	Nefrotoxicidad (riesgo disminuido por solución salina IV y probenecid)
Foscarnet (análogo de pirofosfato)	Inhibidor de la polimerasa que no requiere fosforilación	Resistente a CMV y HSV	Nefrotoxicidad Anomalías electrolíticas Convulsiones

*Herpesvirus, adenovirus, poliomavirus, papilomavirus, poxvirus, HSV negativo para TK, CMV negativo para fosfotransferasa UL97

Referencias

Acosta, E.P. (2017). Antiviral agents (nonretroviral). In Brunton L.L., & Hilal-Dandan R., & Knollmann B.C.(Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172486085
Klatte, J. (2019). Herpes Simplex Virus Infection Medication. Medscape. Retrieved August 14, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/964866-medication#2
National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. (2016). Acyclovir. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548548/
Rodriguez, M., Zachary, K.C. (2021). Foscarnet: An Overview. UpToDate. Retrieved Aug 14, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/foscarnet-an-overview
Rodriguez, M., Zachary, K. (2021). Cidofovir: an overview. UpToDate. Retrieved Sep 1, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cidofovir-an-overview
Ryan, K. J., (Ed.). (2017). Sherris Medical Microbiology. Seventh edition, McGraw-Hill.
Safrin, S. (2021). Antiviral agents. In Katzung B.G., & Vanderah T.W.(Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 15e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2988&sectionid=250602382
Salvaggio, M., Gnann, J. (2017). Drugs for Herpesvirus Infections. In Cohen, J., Powderly, W., Opal, S.(Eds), Infectious Diseases (Fourth Edition, pp.1309-1317), Elsevier. https://doi.org/10.1016/B978-0-7020-6285-8.00153-2
Zachary, K. (2021) Famciclovir: an overview. UpToDate. Retrieved Sept 1, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/famciclovir-an-overview
Zachary, K. (2021) Ganciclovir and valganciclovir: an overview. UpToDate. Retrieved Sept 1, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/ganciclovir-and-valganciclovir-an-overview

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